Opioidreceptorantagonister vid opioidinducerad förstoppning (OIBD)

Hitta i sidan

    Sammanfattning/bedömning

    I vissa fall kan opioidantagonister medföra mindre förstoppning än enbart laxantia. Effektstorleken eller skillnaden mot kontrollgruppen är dock inte så stor. På patienter med otillräcklig effekt av laxantia ökade naloxegol (12,5 mg eller 25 mg) andelen responder med 13 procent respektive 18 procent jämfört med enbart laxantia. Effektstorleken för oxikodon/naloxon jämfört med oxikodon efter 5–12 veckor är svårbedömd då läkemedelsföretaget använde sig av ett eget effektmått, bowel function index (BFI). Den kliniska betydelsen eller patientnyttan av skillnader i BFI mellan
    15,7 – 18,3 är svårbedömd. Metylnaltrexon som administreras subkutant bör ses som ett specialistpreparat för användning inom exempelvis specialiserad palliativ vård. 

     

    OIBD (opioid induced bowel dysfunction) innefattar en grupp biverkningar inkluderande förstoppning som är vanliga vid opioidbehandling. OIBD tenderar att uppkomma redan vid behandling med låga opioiddoser och bestå så länge behandlingen varar. Samtliga konventionella opioidanalgetika orsakar OIBD utan någon kliniskt betydelsefull skillnad mellan de olika preparaten. På individnivå kan ett opioidpreparat dock tolereras bättre än ett annat. Tillägg till opioidbehandling i form av laxantia redan för att förebygga förstoppning utgör standardbehandling, se rekommendationer i Kloka Listan 2018/Smärta och inflammation.

    Opioidreceptorantagonister blockerar de opioidreceptorer i tarmväggen som vid aktivering orsakar OIBD [1]. Genom att opioidantagonisten inte passerar blod-hjärnbarriären, (naloxegol [2–4] och metylnaltrexon [5, 6]), respektive inaktiveras genom metabolism i levern i en ”första passageeffekt” (naloxon [7]) påverkas inte den analgetiska effekten av patientens opioidbehandling, vid behandling med rekommenderade doser och tillräcklig leverfunktion.

    Perifert verkande opioidantagonister har indikationen att behandla OIBD hos patienter som trots optimal laxantiabehandling har fortsatta gastrointestinala biverkningar av opioidbehandlingen. Det finns inte stöd för att använda dessa preparat mer generellt vid all opioidbehandling istället för laxantia för att förebygga eller behandla OIBD. Laxantiabehandling kan ofta avslutas vid behandling med en opiodantagonist men kombination med laxantia är möjlig.

    Metylnaltrexon (injektionsberedning), naloxon (oral vätska) och naloxegol (tablett) finns tillgängliga som separata preparat vilka kan kombineras med alla olika opioider. Naloxon finns även att tillgå i kombination med oxikodon i fast doskombination (långverkande tablett) [8]. 

    Naloxegol

    Produkten består av en pegylerad naloxon. Pegyleringen ökar molekylstorleken och försvårar upptag i hjärnan. Kliniska data kommer främst från två kontrollerade 12-veckorsstudier på sammanlagt 1 349 patienter med förstoppning kopplad till opioidbehandling, på grund av långvarig icke-cancerrelaterad smärta [9]. Enligt Prescrire International [10] är det dock oklart i vilken utsträckning de inkluderade patienterna hade använt laxantia på optimalt sätt innan inklusion i studien. Under studien var det inte tillåtet att använda laxantia utöver bisakodyl eller enstaka lavemang. Innan randomisering delades patienterna upp i tre grupper utifrån svar på laxantia (adekvat, otillräcklig (53 %), oklar). Andelen patienter som klassades som ”responder” bland patienter som hade otillräcklig effekt av laxantia var 48 procent med naloxegol 25 mg, 43 procent med naloxegol 12,5 mg, jämfört med 30 procent i placebogruppen.   

    Kombinationspreparat oxikodon/naloxon

    Det effektmått på opiodinducerad förstoppning som användes av de flesta kontrollerade studierna mellan oxikodon/naloxon och oxikodon är bowel function index (BFI) en 100-gradig skala som har tagits fram av Mundipharma, som var det läkemedelsbolag som tog fram kombinationspreparatet (oxikodon/naloxon). BFI bygger på tre skattningar 0–100 bestående av hur lätt det var att tömma tarmen (ease of defecation), hur ofullständig tarmtömningen har varit (feeling of incomplete bowel evacuation) och en subjektiv förstoppningsskattning (personal judgement of constipation) [11].

    På patienter med måttlig till svår långvarig icke-cancerrelaterad smärta jämfördes oxikodon/naloxon med oxikodon. I den ena studien OXN3001 [12] på 316 patienter med BFI 61–62 minskade BFI med 27 efter fem veckor med oxikodon/naloxon jämfört med en minskning med 9,4 med oxikodon (differens 17,6). I den andra studien OXN3006 [13] på 165 patienter med BFI 64–67 minskade BFI med 26,5 efter 12 veckor med oxikodon/naloxon och 10,8 med oxikodon (differens 15,7). Liknande skillnader mellan oxikodon/naloxon och oxikodon (BFI differens 18,3) noterades även i en 12-veckorsstudie OXN3506 [14], som även inkluderade patienter med cancerrelaterad smärta. 

    I en studie på 79 patienter med cancerrelaterad smärta [15] där effekten på avföringsvanorna skattades med en tregradig globalskattningsskala (förbättrad, oförändrad, försämrad) så hade 30,6 procent av patienterna som randomiserades till oxikodon försämrats jämfört med 16,3 procent med oxikodon/naloxon. Någon skillnad i andel patienter som skattade förbättring jämfört med tidigare noterades dock inte mellan oxikodon/naloxon och oxikodon.   

    Det finns patientrapporter om försämrad effekt i samband med byte till kombinationspreparat (oxikodon/naloxon) hos patienter med cancerrelaterad smärta och levermetastaser. Hos en patient som samtidigt behandlades med kombinationspreparatet och metadon medförde utsättning av kombinationspreparatet en uttalad opioidöverdos [16]. 

    Metylnaltrexon

    Efter en subkutan dos av 12 mg metylnaltrexon ansåg 64 procent av patienterna att förstoppningen hade förbättrats jämfört med 34 procent i placebogruppen. Efter två veckor var andelen 68 procent med metylnaltrexon jämfört med 45 procent med placebo. De kliniska prövningarna antyder att metylnaltrexonpreparatet har en låg risk för biverkningar [17]. Expertrådet anser ändå att detta preparat bör betraktas som ett specialistpreparat för användning inom exempelvis specialiserad palliativ vård. Anledningen till det är rapporter om tarmperforation [18] och kontraindikationer i form av tarmobstruktion och försiktighet vid användning till patienter med risk för gastrointestinal perforation eller mekanisk ileus på grund av tumörinfiltration, tarmväggsinflammation eller behandling med steroider.

    Naloxon oral vätska

    Naloxon oral vätska, APL-beredning, används rutinmässigt hos barn som behandlas med opioider på sjukhus och till barn inom öppenvården som behandlas med opioider i hemmet efter större kirurgiska ingrepp. Naloxon oral vätska används även vid pågående opioidbehandling hos barn och ungdomar i palliativt skede. Till större ungdomar är naloxegol (Moventig) ett alternativ då mängden och antalet doser med naloxon oral vätska kan vara ett besvär för patienten.

    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för analgetika och reumatiska sjukdomar

     

    Referenser

    1. Streicher JM, Bilsky EJ. Peripherally Acting micro-Opioid Receptor Antagonists for the Treatment of Opioid-Related Side Effects: Mechanism of Action and Clinical Implications. Journal of pharmacy practice. 2017:897190017732263. PubMed 
    2. Jones R, Prommer E, Backstedt D. Naloxegol: A Novel Therapy in the Management of Opioid-Induced Constipation. The American journal of hospice & palliative care. 2016;33(9):875-80. PubMed 
    3. Bruner HC, Atayee RS, Edmonds KP, Buckholz GT. Clinical utility of naloxegol in the treatment of opioid-induced constipation. Journal of pain research. 2015;8:289-94. PubMed 
    4. Leppert W, Woron J. The role of naloxegol in the management of opioid-induced bowel dysfunction. Therapeutic advances in gastroenterology. 2016;9(5):736-46. PubMed 
    5. Mehta N, O'Connell K, Giambrone GP, Baqai A, Diwan S. Efficacy of methylnaltrexone for the treatment of opiod-induced constipation: a meta-analysis and systematic review. Postgraduate medicine. 2016;128(3):282-9. PubMed 
    6. Deibert P, Xander C, Blum HE, Becker G. Methylnaltrexone: the evidence for its use in the management of opioid-induced constipation. Core evidence. 2010;4:247-58. PubMed 
    7. Sykes NP. An investigation of the ability of oral naloxone to correct opioid-related constipation in patients with advanced cancer. Palliative medicine. 1996;10(2):135-44. PubMed 
    8. Lazzari M, Greco MT, Marcassa C, Finocchi S, Caldarulo C, Corli O. Efficacy and tolerability of oral oxycodone and oxycodone/naloxone combination in opioid-naive cancer patients: a propensity analysis. Drug design, development and therapy. 2015;9:5863-72. PubMed 
    9. Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN, Tack J. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. The New England journal of medicine. 2014;370(25):2387-96. PubMed
    10. Prescrire. Naloxegol (Moventig) and opioid-induced constipation. Prescrire international. 2017;26(186):229-31. Summary 
    11. Ueberall MA, Muller-Lissner S, Buschmann-Kramm C, Bosse B. The Bowel Function Index for evaluating constipation in pain patients: definition of a reference range for a non-constipated population of pain patients. The Journal of international medical research. 2011;39(1):41-50. PubMed
    12. Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, Muller-Lissner S, Lowenstein O, De Andres J, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Current medical research and opinion. 2008;24(12):3503-12. PubMed 
    13. Lowenstein O, Leyendecker P, Hopp M, Schutter U, Rogers PD, Uhl R, et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert opinion on pharmacotherapy. 2009;10(4):531-43. PubMed 
    14. Dupoiron D, Stachowiak A, Loewenstein O, Ellery A, Kremers W, Bosse B, et al. A phase III randomized controlled study on the efficacy and improved bowel function of prolonged-release (PR) oxycodone-naloxone (up to 160/80 mg daily) vs oxycodone PR. European journal of pain. 2017;21(9):1528-37. PubMed 
    15. Lee KH, Kim TW, Kang JH, Kim JS, Ahn JS, Kim SY, et al. Efficacy and safety of controlled-release oxycodone/naloxone versus controlled-release oxycodone in Korean patients with cancer-related pain: a randomized controlled trial. Chinese journal of cancer. 2017;36(1):74. PubMed 
    16. Ward A, Del Campo M, Hauser K. Complications with oxycodone and naloxone. Australian prescriber. 2017;40(4):156-7. PubMed 
    17. Nalamachu SR, Pergolizzi J, Taylor R, Jr., Slatkin NE, Barrett AC, Yu J, et al. Efficacy and Tolerability of Subcutaneous Methylnaltrexone in Patients with Advanced Illness and Opioid-Induced Constipation: A Responder Analysis of 2 Randomized, Placebo-Controlled Trials. Pain practice: the official journal of World Institute of Pain. 2015;15(6):564-71. PubMed 
    18. Mackey AC, Green L, Greene P, Avigan M. Methylnaltrexone and gastrointestinal perforation. Journal of pain and symptom management. 2010;40(1):e1-3. PubMed 

    Uppdaterad: 2018-02-05