Kanagliflozin – expertrådets analys

Kanagliflozin, Invokana, är ett intressant läkemedel men knappast lämpligt för bredare användning i nuläget. Säkerhetsaspekterna kvarstår och det finns också hälsoekonomiska frågetecken. 

De senaste åren har ett stort antal nya diabetesläkemedel registrerats och fler är på väg. De flesta av dessa läkemedel ger en ganska måttlig blodsockersänkning. Data avseende långtidseffekter på hjärt-kärlsjukdom har kommit för vissa GLP-1-agonister, DPP-4-hämmare och SGLT2-hämmare i non-inferiority-studier (något som den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA kräver i samband med godkännande). Studier på DPP-4-hämmaren sitagliptin (Januvia) och GLP-1-agonisten lixisenatid (Lyxumia) har visat att läkemedlen inte ökar risken för hjärt-kärlsjukdom, medan både GLP-1-agonisten liraglutid (Victoza) och SGLT2-hämmaren empagliflozin (Jardiance) visat sig påverka hjärt-kärl-utfall i gynnsam riktning.

SGLT2-hämmarna (sodium glucose cotransporter 2-hämmare) utövar sin effekt via hämning av reabsorption av glukos i proximala tubuli i njuren, vilket ger upphov till glukosuri därmed också en viss blodsockersänkning och viktreduktion. På den svenska marknaden finns tre SGLT2-hämmare registrerade: dapagliflozin (Forxiga), kanagliflozin (Invokana) och empagliflozin (Jardiance). Kanagliflozin skiljer sig från övriga SGLT2-hämmare genom att även påverka SGLT1 i tarmen [1].

Tidigare har empagliflozin visat sig ha gynnsamma effekter, som bedömts vara kopplade mer till den osmotiska diuresen med minskning av vikt och blodtryck än till den rätt blygsamma effekten på blodsocker. Behandling med empagliflozin, som gavs som tillägg till annan diabetesbehandling och i jämförelse med placebo, ledde till en minskad risk för kardiovaskulär död men inte för icke-fatala hjärtinfarkter eller stroke hos diabetespatienter med känd hjärt-kärlsjukdom, men även en minskad risk för sjukhusvård för hjärtsvikt och en allmänt minskad mortalitetsrisk. Eftersom effekten kom mycket tidigt i studien har tolkningen varit att effekten sannolikt var en följd av osmotisk diures snarare än en effekt av blodsockersänkningen. Resultat av långtidsstudier av dapagliflozin beräknas komma 2018. Ytterligare SGLT2-hämmare, (luseogliflozin, ipragliflozin och tofogliflozin) [1], är under lansering men finns inte tillgängliga i Sverige.

Resultat i CANVAS

CANVAS-programmet integrerade data från två studier (CANVAS och CANVAS-R) med totalt 10 142 deltagare med typ 2-diabetes och en hög kardiovaskulär risk [2]. Deltagarnas medelålder var 63,3 år, 35,8 procent var kvinnor, den genomsnittliga diabetes-durationen var 13,5 år, och 65,6 procent hade en kardiovaskulär sjukdomshistoria. Det primära utfallet (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och stroke) var lägre med kanagliflozin än med placebo (26,9 kontra 31,5 deltagare per 1 000 patientår, hazard ratio 0,86; 95 procent konfidensintervall [Kl], 0,75 till 0,97; p<0,001 för icke-inferioritet, och p=0,02 för överlägsenhet), även om ingen av de enskilda komponenterna nådde statistisk signifikans.

Vad gäller effekten på njurfunktion ingick detta inte i den prespecificerade hypotesen, varför resultaten måste tolkas med försiktighet, och har av detta skäl bedömts vara icke-signifikanta [2]. Resultaten visade en på möjlig fördel för kanagliflozin med avseende på progressionen av albuminuri (hazard ratio 0,73; 95 procent KI, 0,67 till 0,79) och på det sammansatta utfallet (hazard ratio 0,60; 95 procent KI, 0,47 till 0,77) där följande faktorer ingick: kvarstående minst 40-procentig minskning av den uppskattade glomerulära filtreringshastigheten (eGFR), behov av renal ersättningsterapi (dialys eller transplantation) eller dödsfall av njur-relaterade orsaker. Sammanfattningsvis visade CANVAS-studierna att behandling med kanagliflozin gav en signifikant lägre risk för dödsfall från hjärt-kärlsjukdomar, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatalt stroke än placebo, men en ökad risk för amputation.

Kanagliflozin tycks i monoterapi i dosen 300 mg ha en något bättre blodsockersänkande effekt än övriga SGLT2-hämmare [1], även om effekten av SGLT2-hämmarna generellt är måttlig (mellan 5 och 10 mmol/mol; kanagliflozin 7,7 mol/mol). Möjligen kan effekten på SGLT1 i tarmen bidra till detta.

Vid behandling med SGLT2-hämmare har man noterat en risk för ketoacidos, där föreskrifter utfärdats av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA, även överförd till svenska av Läkemedelsverket. Riskfaktorer för detta är en låg reserv av insulinproducerande celler, en plötslig minskning av insulindosen vid insulinbehandling, ett ökat behov av insulin (på grund av sjukdom, operation eller alkoholmissbruk), och tillstånd som begränsar matintag eller kan leda till svår uttorkning. Därtill har varning för njurskada utfärdats från amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för empagliflozin och kanagliflozin, även om det nu finns positiva signaler för kanagliflozin i CANVAS-studien [2]. Kanagliflozin har även i CANVAS-studien förknippats med tå-amputationer [2], vilket EMA varnat för. I en interimsanalys av CANVAS-studien av kanagliflozin sågs även en ökad risk för osteoporos och frakturer [3], något som inte kunnat bekräftas i andra studier. Därtill har även en ökning av urogenitala infektioner setts, som visserligen ur medicinsk synpunkt kan te sig harmlösa men som kan påverka livskvaliteten hos den enskilda personen mycket påtagligt.

Även om den påvisade effekten på kardiovaskulär död i den refererade studien är mycket intressant var effekterna relativt begränsade (absolut riskreduktion 0,46 procent per patientår och p=0,02 för primär endpoint), och patienterna hade manifest hjärt-kärlsjukdom och är inte representativa för alla patienter med typ 2-diabetes. Säkerhetsaspekterna kvarstår och det finns också hälsoekonomiska frågetecken. Totalt är kanagliflozin ett intressant medel men knappast lämpligt för bredare användning i nuläget. 

Stockholms läns läkemedelskommittés expertrådför endokrinologiska och metabola sjukdomar


  1. Shyangdan DS, Uthman OA, Waugh N. SGLT-2 receptor inhibitors for treating patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2016;6(2):e009417. PubMed 

  2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. PubMed 

  3. Blevins TC, Farooki A. Bone effects of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus. Postgrad Med. 2017;129(1):159-68. PubMed

Uppdaterad: 2017-08-01

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen@sll.se

Publicerat
2017-08-01

GLP-1-agonister
exenatid (Byetta, Bydureon)
liraglutid (Victoza)
lixisenatid (Lyxumia)
dulaglutid (Trulicity)
semaglutid (ej salufört i Sverige) 

 

DPP4-hämmare
sitagliptin (Januvia)
vildagliptin (Galvus)
saxagliptin (Onglyza)
linagliptin (Trajenta)
alogliptin (ej salufört i Sverige)  

 

SGLT 2-hämmare
dapagliflozin (Forxiga)
kanagliflozin (Invokana)
empagliflozin (Jardiance)
luseogliflozin (ej salufört i Sverige)  
ipragliflozin (ej salufört i Sverige)  
tofogliflozin (ej salufört i Sverige)  

 

Fasta kombinationer metformin
och DPP4-hämmare

sitagliptin (Janumet)
vildagliptin (Eucreas)
linagliptin (Jentadueto)
saxagliptin (Komboglyze)

 

Fasta kombinationer metformin
och SGLT 2-hämmare

empagliflozin (Synjardy)
kanagliflozin (Vokanamet)
dapagliflozin (Xigduo)