Naltrexon/bupropion (Mysimba) vid övervikt/fetma - Janusinfo

Naltrexon/bupropion (Mysimba) vid övervikt/fetma

Hitta i sidan

    Sammanfattande värdering

    Mysimba (naltrexon, bupropion) ger viktreduktion genom påverkan på hjärnans aptitreglering, en verkningsmekanism som skiljer sig från befintliga läkemedel vid övervikt/fetma. Behandlingseffekten är måttlig men i nivå med tidigare viktreducerande läkemedel. Viktnedgång leder till gynnsamma effekter på kardiovaskulära riskfaktorer.

    Mysimba är peroral behandling och ska alltid utgöra ett tillägg till ett interventionsprogram med kalorireducerad kost och om möjligt fysisk aktivitet, när dessa insatser ensamma inte räcker till. Indikation för behandling stärks av förekomst av viktrelaterad samsjuklighet eller vid BMI (body mass index) över 35 kg/m2. Vissa patienter kan drabbas av blodtrycksstegring, framför allt hos dem som inte minskar i vikt. Blodtrycket bör därför kontrolleras före start och under behandling. Mysimba ska användas med försiktighet till patienter med hypertoni, aktiv ischemisk hjärtsjukdom eller tidigare cerebrovaskulär sjukdom och rekommenderas inte till patienter med måttligt/gravt nedsatt njurfunktion eller till patienter äldre än 75 år. Behandlingen med fulldos ska avbrytas efter tolv veckor om patienten inte har tappat minst 5 procent av sin initiala kroppsvikt.

    Rätt använt kan läkemedlet ses som ett värdefullt tillskott i behandling av fetma. Mysimba har dock flera kontraindikationer. Läkemedlet saknar subvention, det vill säga patienten betalar hela kostnaden själv.


    Indikation och dosering

    Mysimba (naltrexon, bupropion), peroral behandling är avsett som tillägg till en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet för vikthantering hos vuxna patienter (≥18 år) med ett initialt kroppsmasseindex (BMI) på

    • ≥30 kg/m2 (fetma)
      eller
    • ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2 (övervikt) tillsammans med en eller flera viktrelaterade komorbiditeter (till exempel diabetes mellitus typ 2, dyslipidemi eller kontrollerad hypertoni).

    Mysimba kan alltså övervägas när interventionerna med kost och ökad fysisk aktivitet inte haft tillräcklig effekt, trots god följsamhet. Mysimba finns som depåtabletter (naltrexonhydroklorid 8 mg och bupropionhydroklorid 90 mg). När behandlingen inleds ska dosen höjas under en fyraveckors period. Högsta rekommenderade dygnsdos är två tabletter två gånger/dag (32 mg naltrexonhydroklorid, 360 mg bupropionhydroklorid). Mysimba tas helst tillsammans med mat.

    De patienter som efter tolv veckors behandling med fulldos inte har förlorat minst 5 procent av sin initiala kroppsvikt ska avbryta behandlingen eftersom sannolikheten för en positiv viktreducerande effekt är låg.


    Verkningsmekanism

    Naltrexon är en opioidreceptorantagonist med hög affinitet för my-opioidreceptorer. Dosen av naltrexonhydroklorid som används i Mysimba, 32 mg/dag, är något lägre än den dos som används i samband med behandling av alkoholberoende (50 mg naltrexonhydroklorid/dag). Bupropion används som antidepressivum och vid behandling av nikotinberoende, och hämmar återupptaget av noradrenalin och dopamin. Såväl naltrexon som bupropion har föreslagits påverka två hjärnregioner som styr födointaget: melanokortinsystemet i hypotalamus, som reglerar aptiten, och det mesolimbiska dopaminsystemet som är av betydelse för belöning.


    Klinisk effekt

    Det finns data från fyra dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier med naltrexon/bupropion vid övervikt med komplikationer och vid fetma [1–4], Tabell 1. I samtliga studier fick patienterna stöd till förändring av kost och fysisk aktivitet. Resultaten redovisas också som andel patienter som svarat på behandlingen med minst 5- respektive 10-procentig viktnedgång.

    Den genomsnittliga placebokorrigerade viktreduktionen efter ett års behandling är 4–5 kg. I kombination med livsstilsinterventionsprogram uppnår 30–45 procent av behandlade patienter 5 procents viktreduktion och 13–30 procent minskar 10 procent av sin ursprungsvikt. Den bästa effekten i studierna uppnåddes med ett särskilt intensivt beteendemodifierande program.

    Enskilda studier
    Studie 302 hade ett mera omfattande program för beteendeförändringar [2]. En studie inkluderade patienter med diabetes mellitus typ 2 [3]. Såväl patienter med ökad risk för kardiovaskulära händelser (till exempel tidigare hjärtinfarkt eller stroke) som patienter med ökad risk för kramper eller med psykiatrisk anamnes exkluderades.

    Den sammanlagda effekten av det grundläggande behandlingsprogrammet och läkemedlet var störst i studie 302 [2] vilket understryker betydelsen av ett kvalificerat stödprogram. Den genomsnittliga placebokorrigerade viktminskningen efter 56 veckor varierade mellan 2,0 och 4,1 procentenheter, Tabell 1, där patienter med diabetes mellitus typ 2 hade lägst viktreduktion, vilket är samstämmigt med resultaten från andra studier. Statistiskt signifikanta skillnader avseende flera metabola kardiovaskulära riskfaktorer noterades. Undantaget är blodtryck, där behandlingen gav lätt stegring av blodtrycket hos patienter som inte gick ner minst 5 procent i vikt, vilket är ett observandum avseende säkerhet. En studie avseende kardiovaskulär risk vid behandling av fetma med Mysimba avbröts i förtid av tekniska skäl [5,6]. Resultaten var inte konklusiva men kunde utesluta påtagligt ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser. Ytterligare studier behövs. 

    Det saknas randomiserade, kontrollerade studier som underlag för att rekommendera viktreducerande läkemedelsbehandling till patienter som genomgått fetmakirurgi. Vid viktrecidiv ska patienten handläggas enligt vårdprogram.

    Tabell 1. Översikt över studier med naltrexon/bupropion vid övervikt/fetma.


    Farmakokinetik och interaktioner

    Efter intag av två tabletter à 8 mg naltrexonhydroklorid/90 mg bupropionhydroklorid uppnås Cmax efter 2 och 3 timmar för respektive substans [7]. Om läkemedlet tas i samband med en fettrik måltid ökar upptaget. Naltrexon uppvisar en hög första passageeffekt och endast 5–6 procent når systemkretsloppet intakt. Eftersom halveringstiden är cirka 5 timmar för naltrexon och 21 timmar för bupropion tar det cirka tre dagar till jämnviktskoncentration för naltrexon och cirka en vecka för bupropion [7].

    Eftersom MAO A- och MAO-B-hämmare även förstärker de katekolaminerga effekterna, genom en annan mekanism än bupropion, får naltrexon/bupropion inte användas tillsammans med MAO-hämmare.

    Naltrexon metaboliseras i stor utsträckning i levern. Några aktiva metaboliter har påvisats. Såväl naltrexon som dess metaboliter utsöndras huvudsakligen via njurarna. Hos patienter som behandlas med opioidanalgetika eller under pågående opioidmissbruk kan naltrexon framkalla abstinenssymtom.

    Bupropion metaboliseras till sin huvudsakliga metabolit, hydroxibupropion, framförallt via CYP2B6. Bupropion och dess metabolit hämmar också CYP2D6 i levern. Interaktioner finns beskrivna vid samtidig behandling av Mysimba med läkemedel som metaboliseras via CYP2B6 (till exempel karbamazepin, cyklofosfamid och tiklopidin) och CYP2D6 (till exempel metoprolol, risperidon och SSRI), se vidare produktresumén.


    Säkerhet

    De vanligaste biverkningarna i studierna var sömnsvårigheter, muntorrhet, huvudvärk, yrsel och gastrointestinala besvär (illamående, förstoppning, kräkningar) som till viss del var övergående. Illamående rapporterades av fler, en skillnad på 22–35 procentenheter, än i placebogruppen.

    Risken för studieavbrott på grund av biverkningar var högre med Mysimba jämfört med placebo. En skillnad på 9–14 procentenheter.

    Bupropion sänker kramptröskeln och är kontraindicerat vid känd krampsjukdom, vid avgiftning från alkohol eller benzodiazepiner och ska ges med försiktighet vid kombination med andra läkemedel med kramptröskelsänkande effekt. Naltrexon har opioidantagonistisk effekt och ska inte ges i kombination med opioidanalgetika.

    Bupropion kan orsaka blodtrycksstegring. Blodtryck och puls ska registreras före behandlingsstart och följas under behandlingen med Mysimba. Behandlingen ska avbrytas om signifikant blodtrycksstegring inträffar. Patienter med okontrollerad hypertoni ska inte behandlas. Mysimba ska ges med försiktighet till patienter med känd kardiovaskulär sjukdom.

    Njurfunktionen ska kontrolleras före initiering av behandling, om patienten bedöms ha ökad risk för njurfunktionsnedsättning. Preparatet är kontraindicerat vid grav njur- eller leverfunktionsnedsättning och rekommenderas inte vid måttlig njurfunktionsnedsättning, ej heller vid lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

    Den aktuella patientgruppen har en överrepresentation av psykiatrisk samsjuklighet. Patienter med pågående antidepressiv behandling eller annan svår psykisk sjukdom bör behandlas med försiktighet i samråd med ansvarig psykiatriker. Mysimba är kontraindicerat vid bipolär sjukdom.


    Pris

    Kostnaden för Mysimba är cirka 36 kr/dag. Läkemedlet saknar subvention, det vill säga patienten betalar hela kostnaden själv.

     

    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar


    Nyckelreferenser

    1. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J et al; COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010 Aug 21;376(9741):595-605. PubMed

    2. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O'Neil PM et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring). 2011 Jan;19(1):110-20. PubMed

    3. Hollander P, Gupta AK, Plodkowski R, Greenway F, Bays H, Burns C et al; COR-Diabetes Study Group. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):4022-9. PubMed

    4. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, Still C, Wyatt H, Burns C et al; COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013 May;21(5):935-43. PubMed

    5. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G et al. Effect of naltrexone-bupropion on major adverse cardiovascular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors: a randomized clinical trial. JAMA. 2016 Mar 8;315(10):990-1004. PubMed

    6. Sharfstein JM, Psaty BM. Evaluation of the cardiovascular risk of naltrexone-bupropion: a study interrupted. JAMA. 2016 Mar 8;315(10):984-6. PubMed

    7. Greig SL, Keating GM. Naltrexone ER/Bupropion ER: A review in obesity management. Drugs. 2015;75:1269–1280. PubMed

    Uppdaterad: 2018-01-23

    Hitta i sidan

      För frågor och tips till oss:
      janusredaktionen.hsf@sll.se

      Författare

      Helena Ramström, Enheten Läkemedelsstöd, HSF
      Signy Reynisdottir, Överviktscentrum, Karolinska
      Carl-Olav Stiller, Klin farm, Karolinska Universitetssjukhuset

      Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

      Företag
      Navamedic

      Godkänt för försäljning
      2015-03-26

      Publicerat
      2018-01-23

      Observera!
      Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

      Läs mer

      Liraglutid (Saxenda) vid övervikt/fetma


      Inget TLV-beslut i dagsläget (2018-01-15)

       

      Scientific discussion, EPAR

       

      Läkemedelsverkets läkemedelsmonografi LmC