Mepolizumab (Nucala)

för tilläggsbehandling vid svår refraktär eosinofil astma hos vuxna patienter

Hitta i sidan

    Expertrådets värdering

    Mepolizumab är det första läkemedlet som riktas mot interleukin-5 som godkänts i Europa. Läkemedlet kan innebära ett nytt behandlingsalternativ för en liten grupp patienter med svår eosinofil astma som i Stockholms läns landsting huvudsakligen behandlas på allergimottagningar och i dagsläget inte uppnår god astmakontroll trots immunsupprimerande behandling.

    På en selekterad patientpopulation har tillägg av mepolizumab visats ha kliniskt signifikanta effekter. Det antal patienter som studerats är dock lågt och publicerade långtidsstudier saknas ännu, varför säkerhetsaspekter liksom långtidseffekter är ofullständigt kända. Eftersom läkemedlet ska hanteras som ett rekvisitionsläkemedel är registrering av behandlade patienter i luftvägsregistret en grundförutsättning för uppföljning av de behandlade individerna.


    Verkningsmekanism och indikation

    Mepolizumab (Nucala) från GlaxoSmithKline är en humaniserad, monoklonal IgG1-antikropp som binder till interleukin-5 (IL-5). Därmed hindrar mepolizumab IL-5 från att binda till sin receptor på eosinofila granulocyter, vilket leder till att nivån eosinofila granulocyter i blod, vävnad och sputum minskar [1].

    Läkemedlet är godkänt i Europa sedan 2015-12-02 för tilläggsbehandling vid svår refraktär eosinofil astma hos vuxna patienter [2]. Mepolizumab ges av sjukvårdspersonal som subkutan injektion i en dos på 100 mg var fjärde vecka [2]. Behandlingen ska omprövas minst en gång om året, baserat på sjukdomens svårighetsgrad och patientens kontroll över exacerbationer [3].


    Vilka patienter kan komma ifråga?

    Läkemedlet bör endast ges till patienter som behandlas av läkare med erfarenhet av behandling av svår, refraktär eosinofil astma, eftersom ställningstagande till behandling bara kan göras efter en relativt omfattande utredning. Utredning av svår astma bör ske enligt internationella riktlinjer. Enligt ERS/ATS riktlinjer förutsätter definitionen av svår astma att, förutom hög medicineringsnivå, diagnosen astma har bekräftats, differentialdiagnoser uteslutits, följsamhet till behandling kontrollerats och eventuell samsjuklighet har behandlats.  Utredningen rekommenderas ske systematiskt och utföras på specialistnivå under minst tre månader. [4].

    I ett SLL-perspektiv torde detta framförallt betyda specialister i allergologi respektive lungmedicin. Det är viktigt att patienterna har samma karakteristika som patienter som haft effekt av mepolizumab i studier, eftersom det också finns forskning på oselekterade astmapatienter där mepolizumab inte haft någon effekt.

    Den patientgrupp som kan komma ifråga för behandling med mepolizumab utgörs av vissa patienter på steg 5 i Läkemedelsverkets behandlingstrappa [5].

    NT-rådet (Nya Terapier; nationell kommitté med representanter från Sveriges landsting och regioner) beslutade under 2016 att nya läkemedel vid eosinofil astma (hittills mepolizumab och reslizumab) bör omfattas av ordnat införande på samverkansnivå 2, vilket innebär hälsoekonomisk värdering av TLV och rekommendation av NT-rådet [6]. Efter TLV:s beslut att avslå ansökan om förmån för Nucala [7] har NT-rådets diskussioner med företaget resulterat i ett prisavtal som medfört att rådet bedömer att användning av mepolizumab under vissa förutsättningar kan vara kostnadseffektivt. Detta förutsätter att läkemedlet hanteras som rekvisitionsläkemedel och för en patientgrupp med karakteristika enligt NT-rådets rekommendation.

    I oktober 2016 lämnade NT-rådet ett yttrande avseende nationell användning av Nucala [6]. NT-rådets rekommendationer baseras på läkemedlets värde på gruppnivå samt på den etiska plattform som antagits av riksdagen. Betalningsviljan värderas i relation till läkemedlets kostnadseffektivitet. Detta kan exempelvis leda till att den patientpopulation som NT-rådet anser kan vara aktuell för behandling med ett visst läkemedel är mindre än den population som definieras i indikationen. Den patientpopulation där behandling med Nucala kan övervägas enligt NT-rådets rekommendation har exempelvis fler exacerbationer än vad som var minimikravet i de kliniska prövningarna. NT-rådet rekommenderar att Nucala används endast för patienter på behandlingssteg 5 i Läkemedelsverkets riktlinjer för astma. Behandlingen ska initieras av specialist i allergologi eller lungmedicin. Enligt NT-rådets rekommendation ska följande vara uppfyllt innan behandling med Nucala övervägs:

    • Underhållsbehandling minst enligt steg 4 i Läkemedelsverkets          behandlingsrekommendation från 2015.
    • Minst fyra exacerbationer senaste året.
    • Eosinofiler i perifert blod minst 300 celler/mikroliter.
    • Pågående behandling med perorala glukokortikoider alternativt kontraindikation mot perorala glukokortikoider.

    Vi rekommenderar att behandlingen utvärderas och omprövas efter 16 veckor och sedan minst årligen.


    Klinisk effekt i publicerade studier

    I en randomiserad dubbelblind multicenterstudie (SIRIUS, 115575; NCT01691508) undersöktes effekten av tilläggsbehandling med mepolizumab 100 mg subkutant jämfört med placebo var fjärde vecka i 20 veckor till patienter med svår eosinofil astma [8]. Primärt effektmått var graden av reduktion av dosen systemisk glukokortikoid. Inkluderade patienter hade behandlats med dagliga perorala glukokortikoider i minst sex månader, utöver hög dos inhalationssteroid samt symtomlindrande läkemedel. Efter en inledande fas då nedtrappning till den lägsta effektiva glukokortikoiddosen genomfördes, optimeringsfasen, inleddes behandling med studieläkemedlen.

    De patienter som inkluderades hade eosinofiler i perifert blod motsvarande minst 150 celler per mikroliter under optimeringsfasen eller minst 300 celler per mikroliter under föregående år. Efter fyra veckor inleddes nedtrappning av perorala glukokortikoider efter ett definierat schema. Nedtrappningen fortsatte i 16 veckor, och efter ytterligare fyra veckor (fyra veckor efter sista administreringen av studieläkemedlet) genomfördes mätningarna av effekterna. Se detaljer i tabell. Medianen för den procentuella glukokortikoidminskningen var 50 procent i mepolizumabgruppen mot 0 procent i placebogruppen (p = 0,007). Bortfallet i de båda grupperna var av jämförbar storlek och berodde huvudsakligen på biverkningar (adverse events). Författarna uppger att säkerheten för mepolizumab var jämförbar med placebo, men med tanke på studiens låga patientantal och korta duration torde inte några säkra slutsatser kunna dras avseende säkerheten.

    I studien Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma (MENSA, 115588, NCT01691521) [9], randomiserades patienterna till behandling med mepolizumab 75 mg intravenöst, 100 mg subkutant eller placebo var fjärde vecka i 32 veckor. De patienter som inkluderades hade eosinofiler i perifert blod motsvarande minst 150 celler per mikroliter under screeningperioden eller minst 300 celler per mikroliter under föregående år, hög dos inhalationssteroider samt minst två exacerbationer som krävt perorala glukokortikoider under föregående år. Primärt effektmått var exacerbationsfrekvens (tabell 1).

    En studie av olika doseringars effekt på exacerbationsfrekvensen vid svår okontrollerad refraktär astma (DREAM, 112997, NCT01000506) [10] finns också publicerad. Där randomiserades 621 patienter med eosinofil astma som uppfyllde ATS kriterier för refraktär astma till placebo, eller mepolizumab intravenöst i tre olika doseringar: 75, 250 eller 750 mg var fjärde vecka. Tretton infusioner gavs. I den studien sågs minskad frekvens exacerbationer i de mepolizumabbehandlade grupperna, och författarna konkluderade att den lägsta dosen, 75 mg, föreföll tillräcklig för att ge nära maximal effekt. Däremot saknades signifikanta effekter på lungfunktionsmätningar, astmakontroll och astmaspecifik hälsorelaterad livskvalitet i den studien. Långtidssäkerhet studeras i en öppen förlängning (MEA115666, NCT01691859).

    Det finns en publicerad studie på astmatiker som inte uppfyllde ovanstående studiers inklusionskriterier avseende eosinofili respektive exacerbationer, där man inte kunde påvisa någon klinisk förbättring i samband med behandling med intravenöst mepolizumab [11]. Denna behandlingsform är således ett exempel på att en biomarkör (steroidresistent eosinofili) kan användas för att identifiera de patienter som kan komma ifråga för behandling.

    Efter utsättning av mepolizumab har astmasymtom och exacerbationsfrekvens setts stiga igen under de första tre till sex månaderna [12].

    Tabell 1

    Pivotala studier

      SIRIUS [8] MENSA [9]*
    Antal patienter 135 576
    Medelålder (år) 50 49–51
    FEV1 (medel, % av förväntat) 58–59 59–62
    Andel av patienter med kontinuerliga perorala glukokortikoider 100 % 25 %
    Jämförelsearmar mepolizumab vs placebo mepolizumab vs placebo
    Andel kvinnor (%) 64 vs 45 60 vs 56>
    Dos 100 mg subkutant var 4:e vecka 100 mg subkutant var 4:e vecka
    Behandlingstid 20 veckor 28 veckor
    Primär utfallsvariabel Minskning av glukokortikoiddos Frekvens av kliniskt signifikanta exacerbationer
    Minskning av glukokortikoiddos (OR**) 2,39 (p=0,008) Ej studerat.
    Exacerbationer/år 1,44 vs 2,12 (p=0,04) 0,81 vs 1,75 (p<0,001)
    Astmakontroll (mätt med ACQ-5, skillnad mellan grupperna) -0,52 (p=0,004) -0,44 (p<0,001)
    Hälsostatus (SGRQ, skillnad mellan grupperna) -5,8 (p=0,02) -7 (p<0,001)
    Bortfall 4 % vs 6 % 5 % vs 6 %

    * Endast gruppen med subkutant mepolizumab medtagen i jämförelsen
    ** OR oddskvot mepolizumab vs placebo


    Kliniska observanda

    I SIRIUS-studien utvecklade sex patienter antikroppar mot mepolizumab, varav en patients antikroppar var neutraliserande [8]. Inga allvarliga händelser kopplades dock till utvecklingen av antikroppar. Även i MENSA-studien sågs utveckling av antikroppar hos 5 procent av patienterna som fick mepolizumab subkutant [10]. Inga av dessa var neutraliserande antikroppar.

    Allmänt kan sägas att hittills publicerade data omfattar för få patienter och för kort tid för att man ska kunna uttala sig om långtidseffekt och säkerhet. Långtidssäkerheten studeras i en öppen förlängning av SIRIUS och MENSA-studierna (MEA115661, NCT01842607).

    I den patientgrupp som kan vara aktuell för behandling med läkemedlet finns kvinnor i fertil ålder. Eventuella risker i samband med graviditet och amning är okända, vilket gör att läkemedlet bör undvikas av gravida och ammande.

    I praktisk sjukvård kan det ibland vara svårt att skilja patienter som verkligen uppfyller kriterierna för behandlingsrefraktär astma från patienter som har okontrollerad astma på grund av exempelvis samsjuklighet, miljöfaktorer eller varierande följsamhet till underhållsbehandlingen. Den diagnostiska utredningen syftar därför till att skilja ut äkta svår astma från astma som är svårbehandlad pga faktorer som om de åtgärdas leder till förbättring.


    Andra substanser för liknande indikation

    Exempel på andra godkända läkemedel eller läkemedel under utveckling för samma eller liknande indikation framgår av tabell 2. Expertrådet kommer inte att ta ställning till dessa förrän beslut från TLV och/eller NT-rådet är tillgängliga.


    Uppföljningsmöjligheter

    För att möjliggöra strukturerad utvärdering av läkemedlets effekt och biverkningsprofil på lång sikt bör alla patienter som behandlas med mepolizumab registreras i det nationella kvalitetsregistret luftvägsregistret www.luftvagsregistret.se [13]. Samtliga biverkningar ska rapporteras till Läkemedelsverket, exempelvis via deras e-tjänst för förskrivare på www.lakemedelsverket.se. Genom att göra detta får alla en chans att bidra till ökad kunskap om detta nya läkemedel som är det första i sitt slag. Eftersom mepolizumab används på rekvisition kommer inte registerbaserade uppföljningar på individnivå att vara möjliga i efterhand, om inte luftvägsregistret används.

    En första utvärdering av effekten bör göras efter 16 veckors behandling. Därefter bör enligt Läkemedelsverket omprövning av behandlingen göras minst årligen.

    Expertrådet rekommenderar att följande parametrar följs upp:
    Perifera eosinofiler samt FENO (utsättning om ej svar)
    Astmakontroll (ACT)
    Astmaspecifik hälsorelaterad livskvalitet (Mini-AQLQ)
    Lungfunktion
    Läkemedelsbehandling
    Exacerbationer

    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för luftvägs- och allergisjukdomar


    Referenser

    1. GlaxoSmithKline. Pressrelease: GSK announces regulatory submissions for mepolizumab in severe eosinophilic asthma 2014-11-05
    2. Summary of product characteristics för Nucala. Produktinformation
    3. Läkemedelsverket. Nucala läkemedelsmonografi
    4. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343–73. PubMed
    5. Läkemedelsverket. Behandlingsrekommendationer vid astma 2015
    6. Sveriges kommuner och landsting. NT-rådets yttrande till landstingen gällande Nucala (mepolizumab) vid eosinofil astma 2016-10-28
    7. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Beslut om Nucala 2016-05-27
    8. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Prazma CH, Keene ON, Yancey SW et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Mepolizumab in Eosinophilic Asthma  N Engl J Med 2014; 371: 1189­–1197. PubMed
      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25199060
    9. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma. N Engl J Med 2014;371: 1198–1207. PubMed
    10. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651–59. PubMed
    11. Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L et al. A Study to Evaluate Safety and Efficacy of Mepolizumab in Patients with Moderate Persistent AsthmaAm J Respir Crit Care Med 2007;176: 1062–1071. PubMed
    12. Haldar P, Brightling CE, Singapuri A, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W et al. Outcomes after cessation of mepolizumab therapy in severe eosinophilic asthma: A 12-month follow-up analysis. J Allergy Clin Immunol 2013;133(3):921–923. PubMed
    13. Stratum. Om luftvägsregistret (inloggning krävs)