Farmakologisk behandling av stroke hos vuxna

Hitta i sidan

    Sammanfattning

    Vid misstanke om stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA) ska undersökning och utredning ske akut på sjukhus. Ju snabbare behandlingen sätts in, desto bättre prognos. 

    Akutbehandling

    Ischemisk stroke
    Alteplas (Actilyse) ges snarast, men senast 4,5 timmar efter symtomdebut, om blödning uteslutits neuroradiologiskt och inga andra kontraindikationer föreligger.

    Patienter som inte får trombolysbehandling med alteplas, får laddningsdos acetylsalicylsyra (Trombyl) 300–500 mg så snart intracerebral blödning har utelslutits radiologiskt. Patienter som alteplasbehandlats får acetylsalicylsyra ett dygn efter efter alteplasbehandlingen och efter det att intrakraniell blödningskomplikation uteslutits radiologiskt.

    Intracerebral blödning
    Evidens för reversering av antikoagulantiabehandling vid intracerebral blödning är svag. Vid warfarinbehandling kan protrombinkomplexkoncentrat (PCC, innehåller koagulationsfaktorer II, VII, IX, X) tillsammans med fytomenadion (Konakion Novum) användas och vid dabigatranbehandling finns en antikropp, idacruzumab som binder dabigatranmolekylen och därmed motverkar effekten.

    Antitrombotisk sekundärprevention efter TIA/ischemisk stroke

    Icke-embolisk ischemisk stroke/TIA:
    Trombyl 75 mg 1x1 + Persantin depot 200 mg 1x2
    alternativt
    Klopidogrel 75 mg 1x1, monoterapi

    Embolisk ischemisk stroke/TIA: 
    Waran (PK-INR: 2,0–3,0)

    Apixaban

    Alla typer av embolisk stroke.

    Antikoagulantia vid förmaksflimmer: se hjärt-kärl/antikoagulantiagruppens rekommendationer

    Vid TIA/ischemisk stroke med förmaksflimmer ska antikoagulantia, i första hand med apixaban (Eliquis), i andra hand warfarin (Waran eller Warfarin Orion) med mål PK-INR 2,0–3,0 eller dabigatran (Pradaxa) och i tredje hand annan NOAK alltid övervägas. Vid TIA kan antikoagulantiabehandling sättas in direkt. Vid mer omfattande cerebral infarkt är det oklart när behandlingen lämpligen sätts in men flera internationella guidelines rekommenderar att man väntar en tid om den ischemiska stroken är omfattande. Hög ålder är inte i sig en kontraindikation för antikoagulantiabehandling eftersom risken för emboliska händelser ökar med ökande ålder.

    Blodtrycksbehandling efter stroke/TIA

    ACE-hämmare eller ARB
    Diuretika
    Kalciumblockerare

    Monoterapi eller i kombinationer

    Statinbehandling

    Simvastatin 20–40 mg
    Atorvastatin 10–80 mg

    Bakgrund

    Stroke definieras som ett tillstånd med snabb utveckling av kliniska tecken på fokal (eller global) störning av hjärnans funktioner med symptom som varar minst 24 timmar eller leder till döden och utan annan uppenbar orsak annat än vaskulär [1,2]. Håller symtomen i sig kortare tid är det en transitorisk ischemisk attack (TIA) [2]. År 2013 drabbades cirka 25 000 personer i Sverige av en stroke och cirka 10 000 av en TIA [3]. Av de som får stroke avlider knappt 20 procent inom 3 månader [3]. Detta gör stroke till den tredje vanligaste dödsorsaken [3,4] och den vanligaste orsaken till förvärvade bestående handikapp hos vuxna [4].

    Strokeincidensen ökar med stigande ålder men var femte patient som drabbas är under 65 år och stroke kan förekomma i alla åldrar, även hos barn [3,5-7]. Strokebegreppet omfattar subarachnoidalblödning, intracerebral blödning och ischemisk stroke varav den senare står för cirka 85 procent av alla strokefall i Sverige [2]. Orsaken till att man drabbas av en ischemisk stroke är att en emboli eller tromb blockerar ett cerebralt eller precerebralt blodkärl och orsakar syrebrist, ischemi. Detta kan bero på åderförkalkning i de större kärlen som leder till hjärnan, skador i små kärl ofta till följd av hypertoni, embolier från hjärtat på grund av förmaksflimmer, hjärtinfarkt, klaffel eller liknande, eller vara orsakat av mer ovanliga tillstånd som dissektion av halskärlen, ökad trombogenicitet på grund av hereditära eller hormonella orsaker men även vasospasm till följd av migrän eller inflammation i kärlen kan leda till cerebral infarkt. Hos en knapp tredjedel av alla patienter med ischemisk stroke förblir orsaken okänd trots utredning, så kallad kryptogen stroke.

    Neurologiska bortfallssymptom som kan förekomma vid stroke/TIA är halvsidig förlamning, känselrubbning, talstörning, synrubbningar, yrsel och illamående [8].

    Eftersom risken för att få en stroke är 5–10 procent de närmaste dygnen efter både TIA och stroke är akut utredning, åtgärd av eventuella riskfaktorer och insättning av medicinering mycket viktigt vid båda tillstånden [9,10].

    Orsaken till att man drabbas av en TIA/stroke varierar och snabb utredning för att identifiera riskfaktorer. Vid ny stroke eller TIA bör ny riskfaktorutredning göras och riskfaktorer åtgärdas. De vanligaste riskfaktorerna för både intracerebral blödning och ischemisk stroke/TIA är hypertoni, rökning, hög midja-höft-kvot, alkoholöverkonsumtion samt diet med lite frukt och grönsaker och mycket stekt/friterad mat och salt [11]. För ischemisk stroke/TIA är även kardiella orsaker (ffa förmaksflimmer), frånvaro av fysisk aktivitet, förekomst av diabetes mellitus, höga blodfetter, psykosocial stress och depression viktiga riskfaktorer [11].

    Primärprevention

    Att hitta och behandla högt blodtryck är ytterst viktigt för att förebygga TIA, ischemisk och hemorrhagisk stroke. Globalt uppskattas rökning, dålig diet, för lite fysisk aktivitet tillsammans med högt systoliskt blodtryck, övervikt, förhöjt blodsocker, högt total kolesterol och dålig njurfunktion vara viktiga orsaker till stroke. Tillsammans med omgivningsfaktorer som luftföroreningar och blyexponering beräknas cirka 90 procent av alla stroke kunna förklaras. De senare omgivningsfaktorerna är viktigare i fattigare länder medan högt blodtryck, övervikt, diet fattig på frukt och grönsaker samt rökning är de dominerande riskfaktorerna i Västeuropa [12]. Rökstopp, regelbunden fysisk aktivitet, balanserad kost och god metabol kontroll är viktigt ur primärpreventiv synvinkel [11,12].

    Akut behandling av stroke

    Utvecklingen inom strokevården har gjort att snabb diagnostik har blivit allt viktigare. Att komma in med ambulans som strokelarm till sjukhus ökar chansen till rätt behandling [13,14]. En datortomografi (DT)- eller magnetkamera (MRT)-undersökning av hjärnan bör ske så snart som möjligt efter insjuknandet.

    Vård på strokeenhet har visats minska död och funktionsberoende efter stroke och rekommenderas för alla strokepatienter [15-18]. En meta-analys omfattande 28 randomiserade studier (5 855 deltagare) där strokeenhetsvård jämfördes med vård på vanlig vårdavdelning fann en relativ risk för död eller funktionsberoende på 0,79 0,81 [konfidensintervall, KI, 0,68–0,90] [15]. Resultatet var oberoende av patientens kön, ålder, stokesvårighetsgrad eller stroke typ [15].   

    Reperfusionsbehandling vid misstänkt ischemisk stroke

    Akutbehandling av ischemisk stroke med tissue plasminogen activator, t-PA (Actilyse) är idag en väletablerad behandling för patienter över 18 år där intracerebral blödning uteslutits med DT- eller MRT-hjärna. Behandlingen kan påbörjas inom 4,5 timmar efter symtomdebut om inga kontraindikationer finns [19-22]. Behandlingen var initialt, och enligt Fass-texten, begränsad till personer 18–80 år gamla. Flera studier, både retrospektiva registerstudier [23-25] och en stor randomiserade kontrollerad studie [26] har visat på samma behandlingsvinst och blödningsrisk hos patienter över 80 år som för de som är yngre, även om mortaliteten generellt är högre i denna äldre åldersgrupp [23-26].

    Den ursprungliga registreringen av preparatet grundades på studier som visat effekt inom 3 timmar [19]. En senare internationell randomiserad kontrollerad multicenterstudie av intention-to-treat typ med 821 patienter, ECASS-III, kunde visa att det finns en positiv effekt om behandlingen kan startas inom 4,5 timmar efter symtomdebut utan att riskerna ökar [21]. Dessa fynd kunde bekräftas i en stor retrospektiv registerstudie [22]. I nationella och internationella riktlinjer rekommenderas nu trombolysbehandling av ischemisk stroke så snart det är möjligt inom 4,5 timmar [16-18].

    Det är ytterst viktigt att behandlingen startar så snabbt som möjligt. Ju längre tid det dröjer från debut av symptom till behandling, desto sämre utfall blir det. Kan trombolys startas inom 90 minuter är number needed to treat (NNT) 4 för att bli funktionellt återställd [20]. Startas trombolysen inom 3 timmar är NNT 9 och trombolys som startas i det senare tidsintervallet 3–4,5 timmar har ett NNT runt 14 [27]. Det är därför mycket viktigt att trombolysbehandling, om det är aktuellt, inte fördröjs.

    Om en större cerebral artär är ockluderad är trombektomi, kateterburen intervention med stentretriever, indicerat [27]. Denna görs vanligen kombinerat med trombolys [27]. Meta-analys av individuella poolade data från de randomiserade studierna visar att odds ratio för påtagligt minskat handikapp och funktionellt oberoende tre månader efter större stroke var 2,5 jämfört med kontroll som enbart fick trombolysbehandling. Detta ger ett NNT för minskat handikapp med åtminstone ett steg på modified Rankin Score (mRS) på 2,6 [27]. Studierna som visat goda resultat har inkluderat patienter upp till 6 timmar efter strokedebut [27]. Även om tidsgränserna inte är lika tydliga vid trombektomi som vid trombolys är det dock helt klart att ju kortare tid en nervcell är utan adekvat blodförsörjning, desto bättre prognos [27].

    Akut behandling med acetylsalicylsyra vid iscehmisk stroke eller TIA

    Acetylsalicylsyra för att förebygga ny stroke efter ischemisk stroke/TIA är välstuderat [10,28,29]. I en meta-analys på åtta randomiserade studier, totalt omfattande 41 483 personer, där främst doserna 160–300 mg använts fann man att risken för död eller ADL-beroende efter sex månader minskade med ett NNT på 79 [28]. De studier som inkluderades i denna studie hade behandlingsstart vanligen inom 28 timmar men upp till två veckor efter strokedebut förekom [28].

    I en poolad analys inkluderande 15 778 deltagare (63 procent män) i tolv studier där acetylsalicylsyra jämfördes med placebo som akut sekundär prevention kunde man visa att ASA minskade risken för ny stroke inom sex veckor med 60 procent (HR 0,42, 95 % KI 0,32–0,55, p<0,0001) och handikappande eller fatal ischemisk stroke med 70 procent, (HR 0,29, 95 % KI 0,20–0,42, p<0,0001). Störst positiv effekt fann man hos patienter med TIA eller mindre omfattande stroke. Detta understryker vikten av snabb utredning och att insättning av acetylsalicylsyra är av stor betydelse [10]. För att få snabb effekt på trombocytaggregeringen rekommenderas en laddningsdos av acetylsalicylsyra på 300–500 mg [30-32]. Fortsatt behandling med 75 mg är sedan rekommenderat för att minska risken för blödningskomplikationer [31]. Patienter som fått trombolys ska inte börja med ASA förrän efter att neuroradiologisk kontroll 24 timmar efter trombolysen har uteslutit intracerebral blödningskomplikation.

    Blodtrycksbehandling i akutskedet vid ischemisk stroke eller TIA

    Blodtryckssänkande behandling är aktuellt inför trombolys om blodtrycket >185/110 mmHg. Vanligen används labetalol (Trandate), en icke-selektiv betablockare som ges intravenöst i dosen 5–10 mg (5 mg/ml, 1–2 ml) [16–18]. Vid kontraindikationer som astma, obstruktiv luftvägssjukdom, AV-block II och III eller sjuk sinusknuta (såvida patienten inte har pacemaker), instabil/okontrollerad hjärtinsufficiens eller svår och långvarig hypotoni eller bradykardi oavsett orsak rekommenderas furosemid (Furix), 20–40 mg intravenöst [32]. För patienter som inte trombolyseras accepteras högre blodtryck vid ischemisk stroke eller TIA och man rekommenderar inte blodtryckssänkning [16-18]. En meta-analys omfattande 13 randomiserade kliniska studier och 12 703 deltagare av blodtryckssänkning vid akut ischemisk stroke fann neutral effekt på död eller funktionsberoende [33].

    Blodtrycksbehandling i akutskedet vid spontan intracerebral blödning

    Till skillnad från ischemisk stroke och TIA, övervägs ofta blodtryckssänkande behandling i akutskedet vid intracerebral blödning. I INTERACT2 studien randomiserades 2 839 patienter med högt blodtryck och spontan intracerebral blödning inom 6 timmar till intensiv blodtryckssänkning med målblodtryck <140 mmHg systoliskt eller vanlig behandling, det vill säga målblodtryck <180 mmHg. Primärutfall var död eller funktionsberoende tre månader efter insjuknandet. Även om ingen siginifkans uppnåddes avseende primärutfallet gav intensiv blodtryckssänkning bättre funktionsnivå vid tre månader med ett odds ratio för större handikapp var 0,87 [KI 0,77–1,00] [34]. I båda grupperna avled 12 procent av patienterna och 23 procent fick biverkningar [34]. I en metaanalys av denna samt ytterligare tre randomiserade studier, totalt omfattande 3 315 patienter (64 procent män), fann man inte heller någon påverkan av dödlighet [35]. Resultaten var inte signifikanta men färre patienter som fick intensiv blodtryckssänkande behandling avled eller blev funktionsberoende, odds ratio 0,87 [KI 0,76–1,01] [35].

    Förra året publicerades ATACH-2 studien (Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage II) där 1 000 patienter med debut av intracerebral blödning inom 4,5 timmar och mer än ett blodtryck på 140–180 mmHg inkluderades [36]. Patienterna randomiserades sedan till standardbehandling, det vill säga blodtryckssänkning med målblodtryck på 145 mmHg eller intervention med sänkning till målblodtryck 120 mmHg. Primärutfallet var död eller funktionsberoende, mRS 4–6. Efter tre månader hade 39 procent i interventionsgruppen och 38 procent i kontrollgruppen gruppen  mRS 4–6, det vill säga dåligt utfall (relativ risk 1,04, 95 % KI 0,85–1,27). Analysen var justerad för ålder, medvetandenivå vid ankomst och förekomst av intraventrikulärt blod. Signifikant fler i interventionsgruppen med intensiv blodtrycksbehandling hade renala biverkningar sju dagar efter randomisering (9 procent jämfört med 4 procent, p=0,002) (36). Studien stoppades i förtid då ingen positiv effekt kunde ses. I nuläget så pekar evidens på att blodtryckssänkning till 140 mmHg men inte lägre är att föredra.

    Reversering av antikoagulantiaeffekt vid spontan intracerebral blödning

    Vid spontan intracerebral blödning hos patietner som har effektiv warfarinbehandling kan protrombinkomplexkoncentrat (PCC, innehåller koagulationsfaktorer II, VII, IX, X) användas tillsammans med fytomenadion (Konakion Novum) [37]. Evidensen är dock svag eftersom randomiserade studier i princip saknas på denna patientgrupp. Det finns observationella studier som visar bättre överlevnad för patienter som behandlades med PCC och vitamin K enligt rekommendationer för reversering jämfört med de som inte fick behandling [38,39]. Dessa studier har dock inte varit randomiserade och behandlande läkare valde vilken behandling som skulle ges baserat på patientkaraktäristika vilket gör att risken för selektionsbias är hög [38,39]. 

    Vid spontan intracerebral blödning hos patienter med dabigatranbehandling (Pradaxa) kan en antikropp, idarucizumab användas. Idarucizumab är ett humaniserat monoklonalt antikroppsfragment som binder fritt och trombinbundet dabigatran starkt och sedan elimineras via njurarna. Det finns en fas III-studie som är upplagd som en fallserie för att studera säkerhet. Interimsanalysen är publicerad och visar att idarucizumab reverserar effekten av dabigatran med avseende på laboratorieprover avseende blödningsparametrar. Det finns ingen studie som tittar på effekten på outcome – det vill säga om det är bra att ta bort dagbigatraneffekten vid svår blödning. Av de 90 patienter som ingick i interimsanalysen hade 18 intracerebral blödning [40]. Det finns ett par observationella studier, bland annat en omfattande 61 ICH patienter (41 procent kvinnor). Av dessa patienter fick 57 procent PCC utan signifikant effekt på outcome. [41].

    Andenexat är en reverserande substans designad för att neutralisera effekten av faktor Xa hämmare (till exempel rivaroxaban, apixaban och edoxaban). Denna substans är en rekombinant modifierad Faktor Xa decoy protein som binder till den aktiva bindningssiten på Faktor Xa hämmare med hög affinitet. Denna substans är ännu inte godkänd i Sverige och även här saknas publicerade randomiserade studier på patienter med ICH [41]. En annan substans framtagen för att neutralisera effekten av Faktor Xa hämmare är aripazine som binder till ofraktionerat heparin och lågmolekylära hepariner genom en icke kovalent vätebinding. Detta fungerar även på andra faktor Xa hämmare [42].

    Sekundärprofylax

    För en god sekundärprofylax efter ischemisk stroke/TIA är det av stor betydelse att identifiera och åtgärda riskfaktorer för återinsjuknande [8,16-18]. Det saknas långtidsstudier men vanligen brukar den sekundärpreventiva behandlingen vara livslång. Efter den akuta fasen ska normalt blodtryck eftersträvas. Hos patienter som röker är rökavvänjning av stor betydelse [11,12]. God blodsockerkontroll skall eftersträvas både i akutfasen och på lång sikt. Det finns stöd i litteraturen för att statinbehandling bör sättas in på vida indikationer efter ischemisk stroke/TIA [43]. Undersökning av förträngning på halspulsådern är viktigt. Operation av förträngning på halspulsådern på den symtomgivande sidan bör utföras snart efter insjuknandet för effektivast återinsjuknadeprevention. Vid 70–99 procentig stenos på symtomgivande sida behöver man operera sex patienter för att förhindra en ny stroke om operationen sker inom två veckor. Om operationen dröjer längre tid halveras den absoluta riskreduktionen [44-46]. Dopplerundersökning av halskärlen är fortfarande standardförfarandet, men kärlröntgen används alltmer.

    Livsstilsparametrar som att inte röka, undvika fysisk inaktivitet och övervikt, hålla en god diet med mycket frukt och grönt samt att inte överkonsumera alkohol är viktigt för att minska återinsjuknanderisken [11,16-18].

    Antikoagulantia

    Man brukar beräkna att cirka 20–25 procent av alla cerebrala infarkter beror på kardiella embolikällor, framförallt förmaksflimmer men även klaffel, förmakstromber och liknande. Primärprevention av persistenta eller paroxysmala förmaksflimmer är motiverat om det finns andra riskfaktorer och CHADS2VASC-score >1 [47]. Paroxysmala förmaksflimmer kan vara svåra att upptäcka utan längre monitorering av hjärtrytmen och många patienter känner inte av dem. Risken för embolier med ett paroxysmalt flimmer är dock betydande och 24–72 timmar EKG-monitorering eller intemittent ekg monitorering med till exempel tum-ekg [48]  bör därför göras på vida indikationer hos patienter med ischemisk stroke/TIA som kan bli aktuella för antikoagulantiabehandling. Patienter med kardiell embolikälla bör behandlas med antikoagulantia om inga kontraindikationer finns [16-18,49].

    En meta-analys av 16 studier publicerade mellan 1989 och 1999 och totalt inkluderande 9 874 patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer fann att risken för stroke minskade med 62 procent och för död med 25 procent vid behandling med warfarin jämfört med placebo. Den årliga strokerisken hos waranbehandlade beräknades sammantaget till 2,09 procent i denna analys [49]. I en senare meta-analys av åtta studier totalt inkluderande 32 053 personer (64 procent män) publicerade decenniet efter, 2001–2011, visade på en årlig strokerisk på 1,66 procent. Riskfaktorer för stroke trots warfarinbehandling var kvinnligt kön, tidigare TIA/stroke, ålder över 75 år och hög CHADS2 score [50]. Hög ålder är inte i sig en kontraindikation för antikoagulantia [51,52]. En Cochrance analys av antikoagulantiabehandling hos äldre omfattande elva studier visade ingen skillnad i effekt mellan warfarin och direktverkande orala antikoagulantia [52].  

    Det är väl känt att risken för tromboembolisk komplikation av förmaksflimmer ökar med stigande ålder [51]. Kvinnor har lägre förekomst av förmaksflimmer men högre risk att drabbas av komplikationer i form av stroke sekundärt till detta [53]. Efter TIA eller en liten infarkt kan antikoagulantia sättas in direkt. Vid stora cerebrala infarkter är det oklart hur snart antikoagulantiabehandling ska sättas in då risken för ny emboli måste vägas mot risken för hemorrhagisk omvandling. För ytterligare diskussion om antikoagulationsbehandling och val av antikoagulantia hänvisas till Expertrådsutlåtandet Antitrombotisk behandling vid förmaksflimmer.

    Förstahandsvalet på Kloka Listan är apixaban som har lägre risk för hjärnblödning än warfarin. Warfarin eller dabigatran rekommenderas i andra hand.

    Antitrombotisk behandling

    Behandling med ASA under de första 48 timmar efter symptomdebut hos 1 000 patienter har beräknat leda till att 13 ytterligare överlever och kan återgå till ett självständigt liv, dock på bekostnad av två ytterligare symtomgivande intrakraniella blödningar [54,55]. 

    Primärprevention med ASA för att förebygga stroke har inte visat sig vara effektivt [56]. Sekundärprevention däremot har visat sig minska återinsjuknanderisken med en oddsreduktion på 32 procent [57]. Förstahandsvalet för proppförebyggande sekundärprofylax är acetylsalicylsyra (ASA) i kombination med dipyridamol [16-18,58] eller monoterapi klopidogrel [16-18,58]. Klopidogrel doseras 75 mg dagligen [59]. De doser ASA som visats effektiva ligger mellan 50 och 320 mg [29]. När man väger samman effekten mot risken för biverkningar tycks 75 mg vara att föredra [29,31]. Behandlar man 1 000 patienter med enbart ASA i två år förebygger man 36 fall vilket ger ett NNT på 28 på två år [29]. 

    I en poolad analys inkluderande drygt 15 000 deltagare (cirka 62 procent män) i nio studier där ASA+dipyridamol jämfördes med placebo eller enbart ASA som sekundär prevention kunde man visa att ASA men inte dipyridamol påverkade risken för ny stroke inom tolv veckor. Däremot var risken för återfall i stroke efter tolv veckor 25 procent lägre för de patienter som fick kombination av ASA+dipyridamol (HR 0,76, 95 % KI 0,63–0,92, p=0,005) jämfört med de som fick enbart ASA eller placebo, framförallt vad gällde handikappande eller fatal ischemisk stroke [10]. Denna studie stärker indikationen av kombinationsbehandling på längre sikt. 

    Kombinationsbehandlingen med ASA+dipyridamol har jämförts med klopidogrel i monoterapi i en randomiserad klinisk prövning som inkluderade 20 332 patienter [60].  Ingen skillnad i återfallsrisk för stroke mellan behandlingarna kunde påvisas [60] och båda behandlingsalternativen rekommenderas i nationella och internationella riktlinjer [16-18,61].

    Randomiserade studier av klopidogrel i akutfasen saknas. Praxismässigt brukar patienter som inte tidigare har stått på ASA få en laddningsdos. Teoretiskt sett torde den dos som krävs för att påverka trombocytpoolen vara 300–500 mg, företrädesvis buffrad ASA (Br. Magnecyl). För patienter som inte kan svälja är ASA i nasogastrisk tub eller rektalt tillfört ASA ett alternativ under en kortare tid vilket gjordes i CAST respektive IST studierna [54,55].

    Ett flertal studier har utvärderat om kombinationer med olika antitrombotiska läkemedel kan minska risken för återinsjuknande ytterligare. Kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel hos patienter med TIA eller stroke har inte visat sig vara bättre än monoterapi med klopidogrel [62] eller ASA [63,64] när det gäller risk att drabbas av hjärtinfarkt, stroke eller död av kardiovaskulära orsaker på lång sikt. 

    Kombinationen ASA och dipyridamol främst i extended release form (Persantin) depot har jämförts med enbart ASA i flera studier. I de tidigare, mindre omfattande, studierna kunde man inte påvisa någon riskminskning. I European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2), som inkluderade patienter med TIA och stroke, påvisades minskad risk för generellt återinsjuknande i kardiovaskulär sjukdom om kombinationen ASA-dipyridamol användes [65]. I ytterligare en studie, the European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT), jämfördes därför sekundärprofylax med ASA (30–300 mg dagligen) med ASA i samma doser kombinerat med företrädesvis depotformuleringen av dipyridamol 200 mg två gånger dagligen [66]. I denna studie redovisar man, på intention-to-treat- basis, ett minskat återinsjuknande i stroke från 16 procent med enbart ASA till 13 procent i kombinationsgruppen. Ingen skillnad i blödningskomplikationer påvisades men andelen som avbröt behandlingen var högre i gruppen som fick ASA-dipyridamol, främst på grund av huvudvärksproblem [66]. Dessa besvär kan dock mildras genom försiktig dosökning till måldosen [67]. Genom att använda depotberedning minskar risken för kardiella biverkningar även om risken för detta bör beaktas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Aktiv ischemisk hjärtsjukdom är en kontraindikation till dipyridamol [32].

    En direkt jämförande internationell randomiserad, dubbelblindad, multicenterstudie med ASA-dipyridamol i fast beredning med 25 mg ASA och 200 mg dipyridamol i slow-release beredning två gånger dagligen som ena alternativet och klopidogrel 75 mg en gång dagligen (PRoFESS) visade mycket lika resultat i de båda grupperna [58]. Man kunde dock inte visa statistiskt signifikant att den kombinationen av ASA-dipyridamol var underlägsen klopidogrel i monoterapi [58]. I nuläget är kombinationsbehandling med ASA-dipyridamol dyrare än monoterapi med klopidogrel och vanligen sämre tolererad. Det har dock visat sig att resistens mot klopidogrel förekommer, vilket ledde till att FDA 2010 gick ut med en varning angående utebliven effekt av klopidogrel hos personer med genetiskt nedsatt förmåga att konvertera klopidogrel till aktiv form [68]. Det är flera olika cytokrom P450 enzym involverade i denna nedbrytning och upptagningsförmågan kan också variera mellan individer. Omfattningen av klopidogrelresistens varierar i olika populationer men uppskattas till cirka 20 procent bland kaukasier [69]. De som har nedsatt konverteringsförmåga kan försämras ytterligare om de samtidigt medicineras med omeprazol [70]. Patienter som får gastritbesvär av ASA kan ofta fortsätta med ASA-behandlingen med tillägg av protonpumpshämmare, till exempel omeprazol.

    Rekommendationen för antitrombotisk behandling efter ischemisk stroke/TIA är att om möjligt behandla med ASA+dipyridamol eller klopidogrel i monoterapi [16-18]. Om detta inte tolereras är monoterapi med ASA 75 mg dagligen ett alternativ.

    Kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel har studerats i flera studier [71-73]. 

    År 2013 publicerades den kinesiska CHANCE-studien, en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie omfattande 5 170 patienter, cirka 1/3 kvinnor, med högrisk TIA eller minor stroke som inom ett dygn randomiserades till klopidogrel och ASA i kombination eller monoterapi av ASA [74]. ASA-dosen var 75 mg per dag, om klopidogrel gavs fick patienterna laddningsdos på 300 mg och därefter 75 mg. Patienterna stod på behandlingen i 21 dagar. Därefter fortsatte de med enbart ASA 75 mg. Risken för ischemisk stroke minskade signifikant med en riskratio på 0,68 (KI 0,57–0,81; p<0,001) utan att risken för blödning ökade. Den största minskningen av nya ischemiska händelser var under de första dagarna. Signifikanta blödningar förekom hos 0,3 procent av patienterna, sju i kombinationsbehandlings-gruppen och hos åtta i gruppen på enbart ASA [74-75].

    Att notera i denna studie var att patienterna inte fick laddningsdos ASA vilket torde bidra till ökad andel ischemiska händelser i kontrollgruppen som fick enbart ASA. Resultaten är ytterst intressanta men inte automatiskt överförbara till den svenska populationen. Genes till stroke/TIA skiljer sig något mot västerländska populationer och likaså förekomst av genetisk polymorfism som påverkar klopidogrelmetabolism. Andelen rökare var också mycket högre än vad vi ser i en svensk population. I en metaanalys där effekten av klopidogrel i monoterapi granskades sågs en reduktion av kardiovaskulär död, AMI eller stroke med 25 procent hos rökare medan icke-rökare enbart hade en 8-procentig minskning [76].

    En amerikansk studie med liknande upplägg inkluderar nu patienter. The Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00991029). Om denna studie skulle visa liknande resultat torde ändrad praxis med akut dubbelbehandling med ASA och klopidogrel under en begränsad till på ett par veckor sannolikt bli aktuellt. 

    Statiner

    Statinbehandling är vanligen indicerat efter ischemisk stroke eller TIA, eftersom det minskar risken för insjuknade i kardiovaskulär sjukdom i allmänhet [77,78]. För normala till måttligt förhöjda blodfetter är statiner förstahandsvalet. 

    I SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)-studien kunde man visa att atorvastatin i högdos (80 mg) till patienter med tidigare TIA/stroke skyddade mot återinsjuknande inte bara i kardiovaskulär sjukdom utan även i stroke [79]. Patentet på atorvastatin har nu gått ut vilket gjort läkemedlet mycket billigare. De höga doser som visats minska risken för återinsjuknande har dock vissa tolerabilitetsproblem. En vanlig, och begränsande, biverkan av statiner i högre doser är muskelvärk [80]. NNT för statinbehandling är ganska högt, 112–143 per år [17]. Det finns visat att utsättning av statiner under akutfasen ska undvikas på grund av risk för försämrad prognos [81].

    Blodtrycksbehandling

    Primärprevention av hypertoni är effektiv och minskar inte bara risken för stroke utan också för annan kardiovaskulär sjukdom [82,83]. På längre sikt efter stroke är det av stor vikt att eftersträva god blodtryckskontroll, vanligen definierat som blodtryck <135/80 mmHg. I en meta-analys av sju randomiserade studier kunde man visa att antihypertensiva läkemedel minskade återinsjuknandet efter TIA/stroke oavsett blodtryckssänkning och typ av stroke [84]. I denna studie fann man att ACE-hämmare och diuretika separat och i synnerhet i kombination minskade antalet vaskulära händelser medan betablockerare inte hade någon mätbar effekt på dessa [84]. Hos patienter med intra- eller extrakraniella stenoser måste man vara försiktig med blodtryckssänkningen och individuella blodtrycksmål får sättas upp. Det är därför viktigt att sänka och följa blodtrycket livslångt. ACE-hämmare eller angiotensinreceptor II-blockerare, kalciumblockerare och diuretika är de preparat som har bäst evidens [85]. Oftast krävs kombinationer.

    Docent Mia von Euler
    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för neurologiska sjukdomar


    Referenser

    1. Aho K, Harmsen P, Hatano S, Marquardsen J, Smirnov VE, Strasser T. Cerebrovascular disease in the community: results of a WHO collaborative study. Bull World Health Organ. 1980;58(1):113-30. PubMed

    2. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR, Connors JJ, Culebras A, et al. An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013 Jul;44(7):2064-89. PubMed

    3. Riksstroke. Årsrapport 2015

    4. Murray CJL, Lopez AD. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Boston, Harvard University Press 1996. PubMed

    5. Kaplan W, Laing R. Priority Medicines for Europe and the World Project."A Public Health Approach to Innovation". WHO, Geneva, November 2004

    6. Carandang R, Seshadri S, Beiser A, Kelly-Hayes M, Kase CS, Kannel WB et al. Trends in incidence, lifetime risk, severity, and 30-day mortality of stroke over the past 50 years. JAMA 2006; 296(24):2939-46. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    7. Seshadri S, Beiser A, Kelly-Hayes M, Kase CS, Au R, Kannel WB, Wolf PA. The lifetime risk of stroke: estimates from the Framingham Study. Stroke 2006; 37(2):345-50. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    8. Gottsäter A, Lindgren A, Wester P. Stroke och cerebrovaskulär sjukdom. Utgivningsår 2007, Andra upplagan 2014. ISBN: 9789144086583

    9. Yaghi S, Rostanski SK, Boehme AK, Martin-Schild S, Samai A, Silver B, et al. Imaging Parameters and Recurrent Cerebrovascular Events in Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. JAMA Neurol. 2016 May 1;73(5):572-8. PubMed

    10. Rothwell PM, Algra A, Chen Z, Diener HC, Norrving B, Mehta Z. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. Lancet. 2016 Jul 23;388(10042):365-75. PubMed

    11. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010; 376(9735):112-23. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    12. Feigin VL, Roth GA, Naghavi M, Parmar P, Krishnamurthi R, Chugh S, et al. Global burden of stroke and risk factors in 188 countries, during 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet Neurol. 2016 Aug;15(9):913-24. PubMed

    13. Prabhakaran S, O'Neill K, Stein-Spencer L, Walter J, Alberts MJ. Prehospital triage to primary stroke centers and rate of stroke thrombolysis. JAMA Neurol. 2013 Sep 1;70(9):1126-32. PubMed

    14. Berglund A, Svensson L, Sjöstrand C, von Arbin M, von Euler M, Wahlgren N; et al. Higher prehospital priority level of stroke improves thrombolysis frequency and time to stroke unit: the Hyper Acute STroke Alarm (HASTA) study. Stroke. 2012 Oct;43(10):2666-70. PubMed

    15. Stroke Unit Trialists' Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(9):CD000197. PubMed

    16. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för Strokesjukvård

    17. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236. PubMed

    18. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25(5):457-507. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    19. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.
      N Engl J Med. 1995;333:1581-7. PubMed

    20. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet. 2010 May 15;375(9727):1695-703. PubMed

    21. Hacke, W, Kaste, M, Bluhmki, E, Brozman, M, Davalos, A, Guidetti, D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359(13):1317-29. Fulltext, PubMed

    22. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008; 372(9646):1303-9. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    23. Mateen FJ, Buchan AM, Hill MD; CASES Investigators. Outcomes of thrombolysis for acute ischemic stroke in octogenarians versus nonagenarians. Stroke. 2010; 41(8):1833-5. PubMed

    24. Ford GA, Ahmed N, Azevedo E, Grond M, Larrue V, Lindsberg PJ, Toni D, Wahlgren N. Intravenous alteplase for stroke in those older than 80 years old. Stroke. 2010;41:2568-74. PubMed

    25. Mishra NK, Ahmed N, Andersen G, Egido JA, Lindsberg PJ, Ringleb PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ. 2010;341:c6046. doi: 10.1136/bmj.c6046. PubMed

    26. IST-3 collaborative group, Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012;379:2352-63. PubMed

    27. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, Dippel DW, Mitchell PJ, Demchuk AM, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 2016 Apr 23;387(10029):1723-31. PubMed

    28. Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC, Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 26;(3):CD000029. PubMed

    29. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324(7329):71-86. Fulltext, PubMed

    30. Buerke M, Pittroff W, Meyer J, Darius H. Aspirin therapy: optimized platelet inhibition with different loading and maintenance doses. Am Heart J. 1995 Sep;130(3 Pt 1):465-72. PubMed

    31. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Baggish JS, Bhatt DL, Topol EJ. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am J Cardiol. 2005;95(10):1218-22. PubMed

    32. Martindale The Complete Drug reference. Ed. Brayfield A. Publisher: Pharmaceutical Press; 38 edition (June 1, 2014) ISBN-13: 978-0857111395

    33. Lee M, Ovbiagele B, Hong KS, Wu YL, Lee JE, Rao NM, et al. Effect of Blood Pressure Lowering in Early Ischemic Stroke: Meta-Analysis. Stroke. 2015 Jul;46(7):1883-9. PubMed

    34. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2355-65. PubMed

    35. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Butcher KS, Boviatsis E, Triantafyllou N, Rizos I, et al. Intensive blood pressure reduction in acute intracerebral hemorrhage: a meta-analysis. Neurology. 2014 Oct 21;83(17):1523-9. PubMed

    36. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, Hanley DF, Hsu CY, Martin RL, et al. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2016 Sep 15;375(11):1033-43. PubMed

    37. Läkemedelsverket. Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – Behandlingsrekommendation 2016-08-19

    38. Desmettre T, Dubart AE, Capellier G, Fanara B, Puyraveau M, Kepka S, et al. Emergency reversal of anticoagulation: the real use of prothrombin complex concentrates: a prospective multicenter two year French study from 2006 to 2008. Thromb Res. 2012 Sep;130(3):e178-83. PubMed

    39. Imberti D, Barillari G, Biasioli C, Bianchi M, Contino L, Duce R, et al. Prothrombin complex concentrates for urgent anticoagulation reversal in patients with intracranial haemorrhage. Pathophysiol Haemost Thromb. 2008;36(5):259-65. PubMed.

    40. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20. PubMed

    41. Purrucker JC, Haas K, Rizos T, Khan S, Wolf M, Hennerici MG, et al. Early Clinical and Radiological Course, Management, and Outcome of Intracerebral Hemorrhage Related to New Oral Anticoagulants. JAMA Neurol. 2016 Feb;73(2):169-77. PubMed.

    42. Tummala R, Kavtaradze A, Gupta A, Ghosh RK. Specific antidotes against direct oral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol. 2016 Jul 1;214:292-8. PubMed

    43. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366(9493):1267-78. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    44. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet. 1998; 351(9113):1379-87. PubMed

    45. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med. 1991; 325(7):445-53. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    46. Cina CS, Clase CM, Haynes RB. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001081. Fulltext, PubMed

    47. Aguilar MI, Hart R, Pearce LA. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3):CD006186. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    48. Hendrikx T, Rosenqvist M, Wester P, Sandström H, Hörnsten R. Intermittent short ECG recording is more effective than 24-hour Holter ECG in detection of arrhythmias. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Apr 1;14:41. PubMed

    49. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131(7):492-501. PubMed

    50. Agarwal S, Hachamovitch R, Menon V. Current trial-associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2012;172(8):623-31. PubMed

    51. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY et al; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370(9586):493-503. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    52. Sharma M, Cornelius VR, Patel JP, Davies JG, Molokhia M. Efficacy and Harms of Direct Oral Anticoagulants in the Elderly for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2015;132(3):194-204. PubMed

    53. Lip GY, Halperin JL. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. Am J Med. 2010; 123(6):484-8. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    54. International-Stroke-Trial-Collaborative-Group: The International Stroke Trial (IST): A randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569–1581. PubMed

    55. CAST-Collaborative-Group: CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischeaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1641–1649. PubMed

    56. Bartolucci AA and Howard G. Meta-analysis of data from the six primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol. 2006; 98(6):746-50. Fulltext, PubMed

    57. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364(9431):331-7. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    58. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51. PubMed

    59. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364(9431):331-7. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    60. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006; 354(16):1706-17. Fulltext, PubMed

    61. Squizzato A, Keller T, Romualdi E, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(1):CD005158. PubMed

    62. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006; 354(16):1706-17. Fulltext, PubMed

    63. Squizzato A, Keller T, Romualdi E, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(1):CD005158. PubMed

    64. Bhatt DL, Kapadia SR, Bajzer CT, Chew DP, Ziada KM, Mukherjee D, et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin after carotid artery stenting. J Invasive Cardiol. 2001; 13(12):767-71. PubMed

    65. European Stroke Prevention Study 2. Efficacy and safety data. J Neurol Sci. 1997;151 Suppl:S1-77. PubMed

    66. ESPRIT Study Group; Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367(9523):1665-73. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    67. Chang YJ, Ryu SJ, Lee TH. Dose titration to reduce dipyridamole-related headache. Cerebrovasc Dis. 2006; 22(4):258-62. PubMed

    68. FDA Drug Safety Communication. Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. Available from: FDA

    69. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007;154:221-31. PubMed

    70. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Walker JR, et al. Cytochrome P450 polymorfism and response ti clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360(4):354-62. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    71. Squizzato A, Keller T, Romualdi E, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(1):CD005158. PubMed

    72. Zhou YH, Wei X, Lu J, Ye XF, Wu MJ, Xu JF, et al. Effects of combined aspirin and clopidogrel therapy on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(2):e31642. PubMed

    73. Geeganage CM, Diener HC, Algra A, Chen C, Topol EJ, Dengler R, et al; Acute Antiplatelet Stroke Trialists Collaboration. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2012;43(4):1058-66. PubMed

    74. Wang Y, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang D, Wang C et al; Johnston C for the CHANCE investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9. PubMed

    75. Wang Y, Johnston SC; CHANCE Investigators. Rationale and design of a randomized, double-blind trial comparing the effects of a 3-month clopidogrel-aspirin regimen versus aspirin alone for the treatment of high-risk patients with acute nondisabling cerebrovascular event. Am Heart J. 2010 Sep;160(3):380-386. PubMed

    76. Gagne JJ, Bykov K, Choudhry NK, Toomey TJ, Connolly JG, Avorn J. Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents: systematic review, meta-analysis, and indirect comparison. BMJ. 2013 Sep 17;347:f5307. PubMed

    77. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul P: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902–2909. Fulltext, PubMed

    78. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7–22. Fulltext (endast inom SLL), PubMed

    79. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein L, Hennerici M, Rudolph A, et al: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549–559. Fulltext, PubMed

    80. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, Clarkson PM, Cole SM, Keadle J, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013 Jan 1;127(1):96-103. PubMed

    81. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Yanez M, Garcia-Gil M, et al. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology 2007; 69:904–910. PubMed

    82. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):957-67. PubMed

    83. Sundström J, Arima H, Jackson R, Turnbull F, Rahimi K, Chalmers J, et al; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Feb 3;162(3):184-91. PubMed

    84. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P: Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke 2003; 34: 2741–2748. Fulltext, PubMed

    85. Bath PM, Krishnan K. Interventions for deliberately altering blood pressure in acute stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 28;(10):CD000039. PubMed

    Uppdaterad: 2017-01-10

    Hitta i sidan

      För frågor och tips till oss:
      janusredaktionen@sll.se

      Senast uppdaterat
      2017-01-10
      (ursprungligen publicerat 2002-09-27)

      Sveriges kommuner och landsting. Beslutsstöd – Körkort efter stroke/TIA