Nalmefen (Selincro) vid alkoholberoende

Sammanfattande värdering

Nalmefen (Selincro) är en my-opioidantagonist med lång effektduration, som har ett visst nyhetsvärde i och med att läkemedlet kan ges vid behov inför situationer med en ökad risk för intag av för stora alkoholmängder. Hos individer som dricker cirka 6 standardglas à 15 g alkohol/dag och med hög alkoholförbrukning (>60 g för män eller >40 g för kvinnor) under 19 dagar per månad medför psykosocialt stöd (BRENDA) 9–11 färre dagar per månad med hög alkoholförbrukning. Nalmefen förstärker denna effekt med ytterligare 2,5 dagar.

Psykosocialt stöd medförde att den genomsnittliga dagliga alkoholmängden minskade med 3–4 standardglas. Nalmefen medförde att alkoholförbrukningen minskade med ytterligare ett halvt till 2/3 av ett standardglas. Hos individer som dricker cirka 5 standardglas är nyttan med nalmefen mindre.

Experimentella korttidsstudier tyder på att effekten av nalmefen inte skiljer sig ifrån naltrexon. Jämförande långtidsstudier som visar på en fördel för nalmefen jämfört med naltrexon saknas. Det praktiska med att ge läkemedel vid behov till individer med alkoholmissbruk måste antagligen bedömas från fall till fall. Läkemedlet bedöms som säkert, men ska undvikas av patienter som står på behandling med opioider på grund av smärta eller opioidmissbruk.

Det finns ett värde av att få fler alternativ för behandling av alkoholberoende. Mervärdet av nalmefen jämfört med den andra opioidantagonisten naltrexon är inte visat i direkta jämförande studier. Antagligen är en vid behovsmedicinering inte lämplig för alla. Förstahandsrekommenationerna på Kloka Listan kvarstår.

Nalmefen (Selincro) ingår ej inom läkemedelsförmånen.


Indikation och dosering

Enligt produktmonografin har Selincro (nalmefen) indikationen reduktion av alkoholkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risknivå (DRL, drinking risk level) utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver omedelbar avgiftning. Nalmefen ska endast förskrivas tillsammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion. Behandling med nalmefen ska endast påbörjas hos patienter som fortsätter att ha ett högt DRL två veckor efter initial bedömning. Nalmefen ska tas vid behov: varje dag som patienten upplever en risk för att dricka alkohol ska en tablett tas helst 1–2 timmar före den förväntade tidpunkten för alkoholkonsumtion. Om patienten har börjat dricka alkohol utan att ta nalmefen ska patienten ta en tablett så snart som möjligt. Doseringen är 18 mg.

Verkningsmekanism

Nalmefen, som är nära besläktad med naltrexon, är en my- och delta-opioidreceptorantagonist och en partiell agonist på kappa opioidreceptorn.

Alkohol inducerar frisättning av endogena opioider, som vid aktivering av my-opioidreceptorer ökar dopaminfrisättningen i nucleus accumbens, en effekt som anses vara av stor betydelse för beroende. Genom att blockera dessa opoidreceptorer med nalmefen uteblir dopaminfrisättningen.

Dynorfin, en endogen opioid, som stimulerar kappa opioidreceptorer minskar dopaminfrisättningen i nuceleus accumbens, vilket har föreslagits medföra aversionsliknande reaktioner.  Genom att ge en partiell agonist för kappa receptorn efterliknas den dynorfinliknande effekten i viss mån.

Klinisk effekt

För närvarande finns sju randomiserade placebo- kontrollerade studier av nalmefen vid behandling av alkoholmissbruk. I de första 12-veckors-studierna, som publicerades för 10–20 år sedan, studerades doser mellan 10 och 80 mg. Olika former av motivations- eller beteendeterapi användes. Den största av dessa studier där nalmefen kombinerades med en terapi som kallades motivation för alkoholreduktion och läkemedelsbehandling (Motivating for Alcohol Reduction and Medication Management, MARMM) kunde inte visa någon signifikant effekt av nalmefen i doser upp till 40 mg.

Under 2013 och 2014 publicerades tre fas 3-studier på 18 mg nalmefen vid behov. Läkemedelsbehandlingen kombinerades med en så kallad motivations- och följsamhetshöjande intervention med förkortningen BRENDA. En finsk studie från 2004, på 20–40 mg nalmefen dagligen, använde sig av en något flexiblare form av psykosocial intervention.

De patienter som inkluderades i 24-veckorsstudierna hade cirka 19 dagar per månad med hög alkoholförbrukning (> 60 g för män och > 40 g för kvinnor).  Den dagliga alkoholkonsumtionen låg mellan 84 g och 93 g, vilket motsvarar cirka sex så kallade standardglas innehållande 15 g alkohol (ett glas lättvin, 33 cl starköl, 45 cl folköl eller 4 cl starksprit). I dessa två studier medförde tillgången till nalmefen att antalet dagar per månad med hög alkoholförbrukning minskade med 2,3–2,4 dagar (Tabell 1). Jämfört med enbart psykosocialt stöd minskade den dagliga alkoholförbrukningen med 7–11 g (Tabell 2), vilket motsvarar ett halvt till 2/3 av ett standardglas alkohol (15 g).

I en studie som varade 13 månader och i den finska studien var alkoholkonsumtionen något lägre med 15 dagar per månad med hög alkoholförbrukning och en något lägre genomsnittlig daglig alkoholförbrukning på 75 g (fem standardglas). Hos denna patientgrupp medförde nalmefen som mest 1,1–1,5 färre dagar med hög alkoholförbrukning per månad (Tabell 1) och minskad daglig alkoholförbrukningen på som mest 7 g jämfört med enbart psykosocialt stöd (Tabell 2), vilket motsvarar ett halvt till ett standardglas alkohol.

I två experimentella studier har effekten av nalmefen jämförts med naltrexon, den andra opioidreceptorantagonisten som används vid alkoholmissbruk. I dessa två studier gavs båda preparaten dagligen under en vecka och dosen nalmefen titrerades upp till 40 mg/dag. Långtidsstudier som jämför nalmefen med naltrexon saknas.

Tabell 1. Dagar med hög alkoholförbrukning(heavy drinking days)
  Karhuvaara ESENSE 1 ESENSE 2 SENSE
Patientantal 660 604 718 675
Studieduration 28 veckor 24 veckor 24 veckor 6 m    13 m
Heavy drinking days/ månad a 15,5–16,2b 19,4–19,6 18,3–19,8 14,7–15,2
  Minskning av dagar med
hög alkoholförbrukning/månad
Nalmefen
18 mg
  -11,2
p=0.0021
-13,2
p=0.012
-9,8
ns
-10,5
p=0,017
Nalmefen
20-40 mg
-6,7
p=0,0065
     
Placebo -5,6 -8,9 -10,8 -8,9   -9
Skillnad mot placebo (dagar) 1,1 2,3 2,4 0,9 1,5

a: >4 standardglas för män; >2,7 standardglas för kvinnor
b: >5 standardglas för män; >4 standardglas för kvinnor
ns: icke statistiskt signifikant skillnad

Tabell 2. Daglig genomsnittlig alkoholförbrukning
  Karhuvaara ESENSE 1 ESENSE 2 SENSE
Alkoholkonsum/
dygn
92–96 g 84–85 g 89–93 g 75 g
  Minskad genomsnittlig alkoholkonsumtion/dygn
Nalmefen
20–40 mg
-43 g
P=0.0018
       
Nalmefen
18 mg
  -51 g
p=0.0003
-63 g
ns
-49 g
ns
-53 g
p=0,036
Placebo -35 g -40 g -56 g -46 g -46 g
Skillnad mot placebo 7 g 11 g 7 g 3 g 7 g

Farmakokinetik och interaktioner

Nalmefen har en biotillgänglighet på cirka 40 procent. Med hjälp av PET-studier har det visats att 20 mg nalmefen medför en 87–100 procentig blockad av opioidreceptorer i hjärnan två timmar efter intag. Effekten kvarstår även 24 timmar senare. Efter 50 timmar blockeras fortfarande cirka hälften av opioidreceptorerna. Risken för läkemedelsinteraktioner via CYP 450 förefaller vara låg.

Säkerhet

Kontraindikationer
Eftersom nalmefen är en opioidreceptorantagonist kan detta preparat utlösa abstinensreaktioner hos individer som behandlas med opioider.

Viktiga/vanliga biverkningar
I de kliniska studierna har nalmefen tolererats väl. Studieavbrott var relativt vanliga med 39–53 procent i nalmefengruppen och 31–38 procent i placebogruppen. Mellan 4–23 procent avbröt på grund av biverkningar i nalmefengruppen (Tabell 3).

Tabell 3. Studieavbrott
  Karhuvaara ESENSE 1 ESENSE 2 SENSE 
  Studieavbrott
Studieduration 28 veckor 24 veckor 24 veckor 6 m        13 m
Nalmefen 39 %
93/242
53 %
160/290
41 %
127/360
38 %
191/509
53 %
160/290
Placebo 31 %
49/161
31 %
91/289
38 %
140/358
32 %
52/166
31 %
91/289
  Studieavbrott på grund av biverkningar
Nalmefen 16 %
38/242
23 %
69/302
4 %
15/358
8 %
43/509
23 %
69/302
Placebo 2 %
3/161
7 %
22/296
2 %
8/360
1 %
2/166
7 %
22/296

Sömnproblem (insomnia) noterades hos 13 procent av patienterna som fick nalmefen jämfört med 5,4 procent i placebogruppen. Yrsel, huvudvärk och illamående var tre till fyra gånger vanligare med nalmefen än i placebogruppen. Psykiatriska symptom som konfusion, hallucinationer och dissociation noterades i början av studien och var cirka tre gånger vanligare i nalmefengruppen.  

Pris

Selincro ligger utanför läkemedelsförmånen och priset kan därför variera mellan apotekskedjorna. Ett pris från www.apoteket.se 2014-08-21 är 475 kr för 14 tabletter à 18 mg.


Nyckelreferenser

Karhuvaara S, Simojoki K, Virta A, Rosberg M, Löyttyniemi E, Nurminen T et al. Targeted nalmefene with simple medical management in the treatment of heavy drinkers: a randomized double-blind placebo-controlled multicenter study. Alcohol Clin Exp Res. 2007 Jul;31(7):1179-87. PubMed

Gual A, He Y, Torup L, van den Brink W, Mann K; ESENSE 2 Study Group. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2013 Nov;23(11):1432-42. PubMed

Mann K, Bladström A, Torup L, Gual A, van den Brink W. Extending the treatment options in alcohol dependence: a randomized controlled study of as-needed nalmefene. Biol Psychiatry. 2013 Apr 15;73(8):706-13. PubMed

van den Brink W, Sørensen P, Torup L, Mann K, Gual A; for the SENSE Study Group. Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: A 1-year, randomised controlled study. J Psychopharmacol. 2014 Mar 26;28(8):733-744. PubMed

Uppdaterad: 2014-11-27

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen@sll.se

Författare
Docent Carl-Olav Stiller vid Klinisk farmakologi Karolinska universitetssjukhuset

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för psykiatri 

Företag
Lundbeck

Godkänt för försäljning
Första godkännandet:
2013-02-25

Publicerat
2014-11-27

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

Läs mer
Scientific discussion, EPAR