Janusmed kön och genus

  Sökhjälp

Farmakologiska begrepp

Vad som händer med ett läkemedel i kroppen, hur det tas upp, bryts ned och utsöndras beskrivs med olika farmakokinetiska begrepp. Vad läkemedlet gör med kroppen, hur det verkar, beskrivs med farmakodynamiska begrepp. Vi har här samlat, översatt och kortfattat förklarat några av de vanligaste farmakokinetiska och farmakodynamiska begrepp som används. Det engelska begreppet står först i fet stil, den svenska översättningen med kursiverad stil efter, följt av en kortfattad förklaring.

Hoppa direkt till: Farmakokinetiska begrepp, Farmakodynamiska begrepp, Allmänna begrepp, Referenser.


Farmakokinetiska begrepp

Pharmacokinetics: Farmakokinetik beskriver vad kroppen gör med läkemedlet. Kvantitativ analys av processer som rör läkemedelsupptag, distribution i kroppen och eliminering och avgör den tidsperiod som läkemedlet har aktiv verkan i kroppen.

Absorption: Upptaget i kroppen beror på läkemedlets beredningsforms kemiska och fysikaliska egenskaper, fysiologiska faktorer (t.ex. pH i mag-tarmkanalen, mag-tarmkanalens rörlighet och första-passage-metabolism, blodflöde vid absorptionsstället) och interaktion med andra läkemedel och födoämnen.

Area Under Curve (AUC): Arean under plasmakoncentrationskurvan är ett mått på läkemedelsexponering, där koncentrationen i plasma plottas vid olika tidpunkter (se figur 1). AUC används för att fastställa den biologiska tillgängligheten.

AUC
Figur 1. Arean under kurvan (AUC) är ett mått på läkemedelsexponering och beror bl a på dos, absorption, metabolism och clearance.

Bioavailability (F): Biologisk tillgänglighet eller biotillgänglighet är den del av en administrerad dos som når systemcirkulationen i oförändrad form.

F(%) = (AUC efter per oral administrering av dos X)
                (AUC efter IV administrering av dos X)

De vanligaste orsakerna till låg biotillgänglighet är ofullständig absorption respektive s.k. första-passagemetabolism i tarmvägg och lever. Mängden transportprotein P-glykoprotein (Pgp) beräknas vara lägre hos kvinnor, vilket teoretiskt borde ge ökad biotillgänglighet hos kvinnor för de läkemedel som är Pgp-substrat (t.ex. digoxin).

Bioequivalence: Bioekvivalens anses föreligga hos två produkter med samma aktiva substans om biotillgängligheten efter administrering av samma dos är så lika att de får samma effekt i människa vad gäller effekt och biverkningar. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har definierat gränser för hur lika plasmakoncentrationskurvorna måste vara för att betraktas som bioekvivalenta. Utvärdering av bioekvivalens görs i jämförande farmakokinetiska studier och baseras på 90 % konfidensintervall för punktestimatet för medelvärdeskvoten generika/originalläkemedel för AUC respektive Cmax. Bioekvivalens anses visats om det 90-procentiga konfidensintervallet faller inom vissa acceptansgränser, vanligen 80-125 %.

Clearance (CL): Clearance mäter läkemedlets elimination i förhållande till plasmakoncentrationen. Hur stor plasmavolym som renas från läkemedlet på en viss tidsenhet beräknas genom att tillförd dos divideras med AUC. Elimination inkluderar metabolism och utsöndring. Clearance-begreppet kan användas för att jämföra njurens förmåga att utsöndra olika substanser och kan beräknas med olika metoder. Kvinnor har generellt lägre renalt clearance än män, eftersom kvinnors GFR (glomerulära filtrationshastighet) är lägre. Det finns också viss evidens för att kvinnor har mindre transportproteiner, t ex Pgp, vilket också skulle kunna bidra .

Utsöndrad mängd substansen X (Cx) = urinkoncentration (Ux ) * urinvolym (V)

Renal clearance uttrycker sambandet mellan utsöndringen av en substans per tidsenhet och dess koncentration i plasma (Px).  

Cx = (Ux * V)
         Px (ml/min)

Distribution Volume (Vd): Distributionsvolym eller fördelningsvolym är en faktor som relaterar mängden läkemedel i kroppen till koncentrationen i plasma. Kan beräknas vid olika tillfällen, initialt (Vd), i terminal fas (V) eller under steady state (Vss). Plasmakoncentrationen mäter obundet läkemedel. Läkemedlet kan också finnas bundet till plasmaproteiner (albumin eller alpha-1-acid glykoprotein) eller i olika vävnader. Kvinnor har generellt mer kroppsfett än män medan män har större mängd totalt kroppsvatten, två faktorer som påverkar distributionsvolymen. Under graviditet kan distributionsvolymen ändras avsevärt för vissa läkemedel, vilket kan ställa krav på dosjusteringar.

Efficacy: Ett läkemedels kapacitet att ha en önskvärd effekt.

Effect: Den effekt ett läkemedel har i klinisk användning.

Exposure: Läkemedelsexponeringen är den mängd läkemedel som en individ utsätts för, motsvarar vanligen AUC.

Genotype: Genotyp är den genetiska sammansättningen hos en individ, vanligen vilken DNA-uppsättning individen har. Vilka egenskaper som sedan uttrycks är fenotypen. Genotypen påverkar hur effektivt olika enzym bryter ner läkemedel eller hur transportörer av läkemedel fungerar (fenotypen).

Glomerular Filtration Rate (GFR): Njurfunktionen skattas i allmänhet med tillräcklig och likvärdig noggrannhet (>75 procent av skattningarna inom ±30 % av uppmätt GFR) med formler baserade på plasmakoncentrationen av kreatinin eller cystatin C. Formler som enbart innehåller cystatin C ger i allmänhet god noggrannhet (medicinering med kortikosteroider måste dock beaktas). De kreatininbaserade formlerna måste innehålla uppgifter om kön, ålder samt ibland även mått som vikt, längd och etnicitet för att ge likvärdig noggrannhet. En omräkningsfaktor i storleksordningen 0,75-0,85 används för kvinnor vid beräkning av  t.ex. Cockroft-Gault, MDRD och CKD-EPI. Efter korrektion för ålder och vikt beräknas GFR hos kvinnor vara i snitt 10 % lägre än hos män.

Kreatinin bildas i muskler genom non-enzymatisk dehydrering av muskelkreatinin, medan cystatin C är ett litet protein som bildas i nästan alla kroppens celler. Kreatinin utsöndras genom glomerulär filtration, tubulär sekretion (viket i sig kan påverkas av vissa läkemedel) och extrarenalt i tjocktarmen. Utsöndringen beror på muskelmassa, diet, ålder och kön (män har generellt större muskelmassa än kvinnor).

Half life (t1/2): Halveringstiden är den tid det tar för plasmakoncentrationen att minska till hälften och bestäms av förhållandet mellan distributionsvolym och clearance och kan beräknas från AUC-kurvan (figur 2).

Cmax och Tmax
Figur 2. Cmax och Tmax samt t1/2 markerade i koncentrationskurvan.

Maximum concentration (Cmax): Den maximala plasmakoncentrationen är den högsta koncentrationen av läkemedlet som uppnås i plasma (figur 2).

Metabolism: De vanligaste enzymerna involverade i läkemedelsnedbrytning är cytokrom P450 (CYP)-isoenzymer, uridindifosfatglukuronyltransferas (UGT) och N-acetyltransferas (NAT). Studier har visat att kvinnor har lägre aktivitet i CYP1A2, CYP2E1 och UGT än män. Aktiviteten i CYP3A4, CYP2A6 och CYP2B6 är däremot högre hos kvinnor än hos män. P-pilleranvändning kan minska aktivitet i CYP1A2, CYP2B6 och CYP2C19 och öka aktiviteten i CYP2A6 och UGT (Tabell 1). Könsskillnaderna kan variera i olika etniska grupper men detta är ofullständigt klarlagt.
P-glykoprotein (Pgp) är ett membranprotein som transporterar läkemedel. Pgp minskar absorption och ökar renal clearance av vissa substanser. Många CYP3A4-substrat är också Pgp-substrat och detta har föreslagits vara en orsak till att man beskrivit motsägelsefulla könsskillnader för CYP3A4-aktivitet.

  Kvinnor jämfört med män Effekt av p-piller Effekt av HRT Effekt av graviditet
CYP1A2 lägre/minskad aktivitet lägre/minskad aktivitet högre/ökad aktivitet lägre/minskad aktivitet
CYP2A6 högre/ökad aktivitet högre/ökad aktivitet    
CYP2B6 högre/ökad aktivitet lägre/minskad aktivitet högre/ökad aktivitet ?
CYP2C9     högre/ökad aktivitet
CYP2C19 * lägre/minskad aktivitet   lägre/minskad aktivitet
CYP2D6 =     högre/ökad aktivitet
CYP2E1 lägre/minskad aktivitet     ?
CYP3A4 högre/ökad aktivitet     högre/ökad aktivitet
Pgp lägre/minskad aktivitet      
NAT2 =     (lägre/minskad aktivitet)**
UGT lägre/minskad aktivitet högre/ökad aktivitet   högre/ökad aktivitet
Renal eliminering lägre/minskad aktivitet     högre/ökad aktivitet


Tabell 1. Aktivitet i olika metaboliska system hos kvinnor jämfört med män, samt effekt av hormonell behandling i form av p-piller och HRT (hormone replacement therapy eller postmenopausal hormonbehandling).*
* Det finns rapporter om könsskillnader i vissa etniska grupper men p-pilleranvändningen i dessa studier har inte varit känd.
** Lätt sänkning under första trimestern.

Polymorphism: Polymorfism innebär att flera olika varianter kan förekomma. Inom genetiken innebär det att ett genlocus har mer än en vanlig allel och att denna variant är så pass vanlig (>1 %) att man betraktar det som variant och inte som mutation. För kemiska föreningar innebär det att en kemisk förening kan skapa kristaller i minst två olika strukturer.

Time to maximum concentration (Tmax): Den tid det tar för att nå maximal plasmakoncentration (figur 2).


Farmakodynamiska begrepp

Pharmacodynamics: Farmakodynamiken beskriver vad läkemedlet gör med kroppen. Beskriver vad som påverkar läkemedlets verkningsmekanism, samband mellan dos och farmakologisk effekt och mellan dos och biverkningar.

Concentration-response: Koncentrationseffekt-sambandet beskriver vilken koncentration i plasma som ger vilken effekt. Eftersom detta begrepp inkluderar individuella variationer i läkemedelsupptag, distribution och eliminering i beräkning varierar koncentrationseffekt-sambandet mindre mellan individer än doseffekt-sambandet.

Dose-response: Doseffekt-samband beskriver vilken dos som ger vilken effekt.

Adverse effect: Oönskade effekter inkluderar läkemedelsbiverkningar men även andra oönskade händelser som inträffar under en läkemedelsprövning och behöver inte alltid vara relaterade till läkemedlet 

Adverse Drug Reaction (ADR): Läkemedelsbiverkningar är alla icke-önskvärda effekter av läkemedel. Dessa delas vanligen in i två grupper. Typ A-biverkningar är förutsägbara utifrån läkemedlets verkningsmekanism och dos/koncentrationsberoende. Denna typ är den vanligaste och står för ca 80 % av alla biverkningar. Typ B-biverkningar är vanligen oförutsägbara och varken relaterade till läkemedlets verkningsmekanism eller tydligt dosberoende.

Generellt rapporterar kvinnor mer biverkningar än män och orsaken till detta är omdebatterad. En förklaring till att kvinnor rapporterar fler typ A-biverkningar kan vara att kvinnor väger mindre, har lägre GFR och renal utsöndring, vilket resulterar i en högre koncentration om samma dosering används.

Den vanligaste typ B-biverkan är läkemedelsutlösta hudutslag, som förekommer oftare hos kvinnor än hos män. Starkare immunoreaktivitet hos kvinnor samt påverkan av könshormoner på autoimmunitet har föreslagits som förklaring till detta. Kvinnor har även större sannolikhet att få förlängd QT-tid syndrom och därmed kammartakykardi av typ Torsade-de-pointes (en ofta fatal hjärtrytmrubbning) än män. En orsak till detta är sannolikt att kvinnor generellt har längre QT-tid än män. Det har föreslagits att manliga könshormoner leder till kortare QT-tid, vilket skulle vara skyddande. Läkemedelsutlöst leversjukdom är den vanligaste biverkan som leder till att läkemedel dras tillbaka och denna biverkan är också generellt vanligare hos kvinnor.

Drug Interaction: Läkemedelsinteraktioner kan bero på farmakokinetisk interaktion, t.ex. för att ett läkemedel hämmar eller inducerar enzym som bryter ned ett annat läkemedel eller att läkemedlen transporteras av samma transportprotein som mättats. Interaktioner kan också vara farmakodynamiska, t.ex. läkemedel som verkar på samma receptorer med potentiering av effekt och/eller biverkningar som följd.


Allmänna begrepp

Gender: Genus är ett begrepp som främst beskriver människans sociala kön och de idéer, föreställningar och handlingar som formar det. När vi talar om genusskillnader avses de skillnader som vi tror bottnar i samhälls- och sociala faktorer kopplade till könet.

Sex: Biologiskt kön. När vi talar om könsskillnader avser vi här skillnader som uppfattas vara beroende av det biologiska könet. Könsbundna genetiska skillnader och förekomst av könshormoner kan påverka farmakologiska parametrar. I vuxen ålder varierar nivåer av manligt könshormon lite jämfört med nivåer av kvinnligt könshormon, som varierar såväl under menstruationscykeln som pre- och postmenopausalt.

Therapeutic Drug Monitoring (TDM): Koncentrationsbestämning av läkemedel. Används för läkemedel där det finns ett känt koncentrationseffekt-samband eller känd toxisk koncentration. Används för att hitta optimal dos. TDM kan vara värdefullt vid  risk för interaktion vid nedsatt njur-eller leverfunktion, under graviditet (ffa vissa antiepileptika) eller vid intoxikationer. En annan situation är hos sövda eller medvetslösa patienter där bieffekt och effekt kan vara svåra att utvärdera. Vanligen kontrolleras läkemedelskoncentrationen som dalvärde (direkt före nästkommande dos) men i vissa fall kan maxkoncentrationen vara av intresse.


Referenser

  • Principles of Clinical Pharmacology. 2nd Ed. Eds Atkinson AJ, Anernathy DR, Daniels CE, Dedrick RL, Markey SP. Academic Press, Elsevier 2007. USA
  • Skoglund P. Farmakokinetiska grundbegrepp. Apoteket AB. Marknads-/Försäljningsstöd. 2001.
  • SBU. Skattning av njurfunktion: En systematisk litteraturöversikt. Rapportnr: 214. Elanders, 2013. ISBN 978-91-85413-53-9.
  • Anderson GD. Gender differences in pharmacological response. Int. Rev. Neurobiol. 2008;83:1-10.
  • Anderson GD. Sex and Racial Differences in Pharmacological Response: Where Is the Evidence? Pharmacogenetics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics. J Wom Health. 2005;14:19-29.
  •  Spoletini I, Vitale C, Malorni W, M C Rosano GM Sex Differences in Drug Effects: Interaction with Sex Hormones in Adult Life. Sex and Gender Differences in Pharmacology. In Handbook of Experimental Pharmacology 2012;214:91-105. Ed. Regitz-Zagrosek W. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, Germany.
  • Guideline on the investigation of bioequivalence (10/03/2010).
  • Mattison, D Mattison FA. Drug Disposition and Effect. Handbook of Clinical Gender Medicine, 2012, pp 473-479.

 

Mia von Euler, 2014-08-09