En bit kvar till jämställd läkemedelsbehandling

Kvinnor tar mer läkemedel och får fler biverkningar än män men är ändå underrepresenterade i många kliniska prövningar. Men det finns också exempel på motsatsen. Större medvetenhet om köns- och genusaspekter i vård och utbildning efterlystes vid ett internationellt tvådagarsmöte om genusmedicin på Karolinska Institutet nyligen.

Många sjukdomar innebär ibland en större belastning för kvinnor än för män men också tvärtom. Könsolika sjukdomsmanifestationer och förekomst finns för bland annat hjärt-kärlsjukdomar, många cancerformer, reumatiska sjukdomar som reumatoid artrit och lupus, många smärttillstånd liksom depression och osteoporos. Läkemedelsanvändningen är olika för kvinnor och män. Samtidigt har mycket av den biomedicinska och kliniska forskningen haft mannen som norm.

Enligt Folkhälsorapporten 2009 [1] står kvinnor för två tredjedelar av alla besök i vården. De förskrivs och konsumerar mer läkemedel och har fler och andra typer av biverkningar än män. Trots att kvinnor använder mer vård, är de underrepresenterade i många kliniska prövningar, särskilt inom hjärt-kärlområdet, och många behandlingsriktlinjer utgår från män. Men det finns också exempel på motsatsen. Kanske får män för liten mängd antidepressiva preparat på grund av en underdiagnostik av depression hos män?

Män och kvinnor reagerar olika på läkemedel
Vissa fysiologiska skillnader gör också att män och kvinnor reagerar olika på samma läkemedel. Kvinnor rapporterar fler läkemedelsbiverkningar. Orsakerna kan vara könsskillnader i farmakokinetik eller farmakodynamik, att kvinnor använder fler läkemedel än män eller att kvinnor får högre doser i förhållande till kroppsvikt. Ändå är det ovanligt att dosrekommendationer tar hänsyn till kön.

Jeffrey Aronson är professor i klinisk farmakologi, Oxforduniversitet och medlem av en expertgrupp för teknologiutvärdering vid NICE, den brittiska myndigheten för medicinsk utvärdering. Könsdiskriminering kan ske i olika skeden av läkemedlens bana från utveckling, licensiering, kostnadsanalys till marknadsföring, sade Jeffrey Aronson. I samarbetet mellan myndigheter och industri i EU, USA och Japan (ICH) finns riktlinjer om kliniska prövningar som tar hänsyn till kön. År 2003 visade en genomgång av 240 registreringsgrundande kliniska prövningar att könsaspekten var väl tillgodosedd. Vad som händer efter registreringen är dock en annan sak.

Marknaden har svikit kvinnorna
Jeffrey Aronson citerade dock ett arbete i Public Library of Science 2008 där forskarna Fisk och Atun [2] menar att marknaden svikit gravida kvinnor beträffande utvecklingen av nya läkemedel för obstetriska tillstånd. På 20 år hade bara en ny läkemedelsklass godkänts, och endast 17 läkemedel var under utveckling för indikationer inom mödrahälsovården. Orsakerna angavs som riskundvikande, höga kostnader för studier inom reproduktiv toxikologi, en alltför liten marknad och ett svagt regulatoriskt myndighetssystem.

På vilket sätt olika hälsoåtgärder kan komma att påverka jämställdheten är en nyckelfaktor i NICE:s utvärderingar. Det enda fallet där ett läkemedel har diskuterats från jämställdhetssynpunkt i Jeffrey Aronsons expertgrupp gällde fulvestrant vid bröstcancer, där företaget ansökte om godkännande för användning hos kvinnor efter klimakteriet. Under utvärderingsprocessen uppkom frågan om män – som också får bröstcancer – skulle inkluderas i undersökningspopulationen. Man var dock överens om att uteslutningen av män inte väckte några jämställdhetsfrågor. Dock kvarstår frågan om hur man ska behandla de 10 procent män som får bröstcancer.

Stroke slår hårdare mot kvinnor
Mia von Euler, docent och föreståndare för Karolinska Institutets strokeforskningsnätverk vid Södersjukhuset, gav en översikt av kön, genus och stroke. I världen drabbas årligen 55000 fler kvinnor än män av stroke men senare i livet än männen.  I USA har strokeincidensen bland kvinnor tredubblats under den senaste 20-årsperioden, vilket har samband med fetma, östrogen, rökning och depressioner. Prognosen för kvinnorna är sämre, och de har en 25-procentigt ökad risk att dö.

I en läkemedelsepidemiologisk studie på patienter i Stockholm och Gotland som skrevs ut efter stroke – utförd av Mia von Euler, Björn Wettermark och Beatrice Nordin - ingick 2764 män och 2923 kvinnor [3]. Kvinnorna hade en medianålder på 80 år och männen 74 år vid insjuknandet. Inom ett år hade 22 procent av kvinnorna och 18 procent av männen avlidit. Läkemedelsutköpen efter TIA/ischemisk stroke skiljde sig något åt mellan könen. Fler kvinnor köpte diuretika och betablockerare, medan fler män köpte ACE-hämmare och statiner. Män med förmaksflimmer och TIA/ischemisk stroke köpte också ut mer antikoagulantia, vilket är den behandling som rekommenderas i första hand. Studien väcker en del frågor. Är skillnaderna mellan kvinnor och män i prognos efter stroke endast kopplad till ålder vid insjuknandet eller kan skillnaderna i subtyper av stroke och riskfaktorerna öppna upp för mer riktade preventiva insatser?

Sämre prognos vid reumatoid artrit
Professor Ronald van Vollenhoven, enheten för klinisk behandlingsforskning kring inflammationssjukdomar, Karolinska Institutet talade om könsskillnader inom reumatologin. Kvinnliga patienter med reumatoid artrit har sämre prognos än manliga. De har högre sjukdomsaktivitet, sämre funktionsförmåga och högre röntgenpoäng (mer skada i lederna) vid alla tidpunkter utom vid utgångspunkten. Är orsaken en inneboende könsskillnad i sjukdomens naturalförlopp, en skillnad i hur män och kvinnor reagerar på behandlingen, eller en skillnad med avseende på vilka mediciner män och kvinnor får förskrivna? För att svara på frågan fick 487 patienter med nydiagnosticerad RA metotrexat-behandling i standarddos med efterkontroll efter 3-4 månader. [4]

En av två statistiskt säkerställda prediktorer för lägre sjukdomsaktivitet efter behandlingen var manligt kön. Med samma behandling svarade manliga patienter alltså bättre än kvinnliga. Orsaken är delvis fysiologisk, kanske östrogenmedierad, men det finns också en könsbaserad skillnad i smärtupplevelse (de svullna lederna ömmade något mer hos kvinnorna) och möjligen en liten skillnad i den objektiva ledinflammationen till mannens fördel.

En annan studie undersökte om läkare rekommenderar samma behandling för båda könen i klinisk praxis. Slutsatsen blev att valet av anti-TNF-läkemedel skedde vid samma antal svullna leder men att kvinnorna hade ömmare leder och mera värk än män när behandlingen sattes in. Detta är ingen könsdiskriminering, menade Ronald van Vollenhoven men innebär att läkarna i viss mån negerar kvinnornas subjektiva upplevelse och väntar längre med att sätta in läkemedel på dem. Den tonvikt som finns inom medicin på objektivt verifierbara sjukdomsaspekter skulle då i vissa fall kunna vara en nackdel för de patienter som drabbas av mer uttalade subjektiva symtom.

Komplettera kreatininclearance som metod
Anders Helldén, biträdande överläkare, specialist i njurmedicin och klinisk farmakologi, avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge betonade behovet av att komplettera kreatinclearance som metod för att bestämma glomerulär filtreringshastighet (GFR). Det finns en vildvuxen flora av ekvationer för att bestämma GFR hos vuxna utifrån koncentrationen serumkreatinin. I en genomgång av njurdata för 301 läkemedel i Fass dominerar dosrekommendationer enligt kreatininclearancemodellen, vilket är viktigt att känna till om man använder andra metoder som ger avvikande GFR-värden.

Äldre kvinnliga patienter löper högre risker, därför att deras S/P-kreatinin är särskilt opålitligt, en minskning i njurfunktion kanske inte upptäcks i tid och läkemedelsbehandlingen kan då inte anpassas i tid.  

Utifrån patofysiologi, farmakologi och såväl klinisk erfarenhet som pågående studier framstår äldre kvinnliga patienter som en riskgrupp. De har låg njurfunktion, minskad renal utsöndring av läkemedel och metaboliter och ökad risk för koncentrationsberoende läkemedelsbiverkningar, om inte läkemedlen ställs in korrekt. Dessutom riskerar de att diagnosticeras sent, och de riskerar allvarliga biverkningar, exempelvis av diuretika.

Sammanfattningsvis rekommenderade han att inte enbart använda serumkreatinin utan att beräkna njurfunktionen. Vidare kommer den planerade framtida databasen för läkemedelsmonitorering vid nedsatt njurfunktion - ett kunskapsstöd (”njurknappen”) i journalsystemen – att göra det lättare att förutsäga den korrekta dosen hos äldre, särskilt kvinnliga patienter. Professor Ulf Bergman professor i klinisk farmakologi, särskilt läkemedelsepidemiologi, Karolinska Institutet sade i diskussionen att han och andra experter länge försökt få till stånd ett sådant kunskapsstöd, och professor Folke Sjöqvist, professor emeritus i farmakologi instämde att det är av högsta prioritet. Nyligen publicerades ett aktuellt utlåtande om njurar, eGFR och läkemedel från det njurmedicinska expertrådet på Janusinfo. [5]

Skillnader inom kardiologin
Karin Schenck-Gustafsson, professor och överläkare i hjärtsjukdomar på Karolinska Universitetssjukhuset, chef för Centrum för Genusmedicin på Karolinska Institutet talade om könsaspekter på kardiovaskulära läkemedel.

Hjärtsjukdomar ter sig olika hos kvinnor och män. Vid hjärtsvikt har kvinnor mer diastolisk dysfunktion, män mer systolisk dysfunktion. Vid hjärtinfarkt är kvinnor i snitt 10 år äldre, uppvisar en del speciellt kvinnliga riskfaktorer och symtom, har mindre stenoser och ibland normal bild vid kranskärlsröntgen trots verifierad hjärtinfarkt. Diabetes slår hårdare mot kvinnohjärtat. Vid arytmier är förmaksflimmer vanligare hos män men farligare hos kvinnor (flera cerebrala embolin), och vissa arytmier har samband med menscykeln.

Torsade de pointe-takykardi drabbar till 70 procent kvinnor och kan orsakas av vissa hjärtläkemedel, antiallergi-preparat och antidepressiva medel.

För få kvinnor i studier
Kvinnor är underrepresenterade i hjärt-kärlstudier [6]. Andelen kvinnor i fyra stora lipidstudier för sekundärprevention var 14-19 procent, men 50 procent i PROSPER och ALLHAT-LLT. En amerikansk översikt av 15 stora hjärtstudier åren 1986-2001 visade att andelen kvinnor varierade mellan 0-30 procent.

En genomgång som European Heart Journal publicerade av alla hjärt-kärlpublikationer 2006-2009 omfattade 380 000 personer, varav totalt 33,5 procent kvinnor [7]. För kolesterolbehandling, antitrombotisk behandling, ischemisk hjärtsjukdom och hjärtsvikt var andelen kvinnor som inkluderats i studierna 27-30 procent. Endast i hälften av alla publikationer analyserade forskarna resultaten med hänsyn till kön och utan genusdiskussioner.

En annan översikt av 135 kliniska studier visade att andelen kvinnor i studierna ökat från 9 procent 1970 till 41 procent 2006. Men könsspecifika resultat diskuterades bara i 31 procent av dessa publikationer.

Mer handlingskraft efterlystes
Avslutningsvis efterlyste Karin Schenk-Gustafsson att en statistisk power-beräkning görs i samband med utformningen av studier, så att tillräckligt många män och kvinnor kommer med, och det går att dra slutsatser. Statistik bör alltid vara könsuppdelad. Resultat måste analyseras könsvis. Studier av enbart ett kön är ibland motiverade, om endast det ena könet är studerat, även om sjukdomen förekommer hos båda. Läkemedelsinteraktioner och påverkan av könshormoner måste beaktas. Medvetenheten om könsskillnader i biverkningar måste tas med i beräkningen och doseringen individualiseras. För allt detta krävs mer handlingskraft från myndigheterna, de vetenskapliga tidskrifternas redaktioner och de forskningsetiska kommittéerna, ansåg Karin Schenck-Gustafsson.

Ulf Bergman sade att pionjärarbete inom läkemedelsepidemiologiska förskrivningsstudier gjorts på definierade befolkningsgrupper i dåvarande Tjeckoslovakien och Sverige redan under slutet av 1960-talet. Studien av läkemedelsköp i Jämtlands län var också en föregångsstudie och visade 1985 på tydliga könsskillnader med 68 procent kvinnor och 51 procent män som tog ut läkemedel; en uppföljande studie år 2000 visade på 76 procent respektive 56 procent [8]. Idag finns etablerade läkemedelsdatabaser liknande det nationella svenska läkemedelsregistret i flera länder.

Könsskillnader i användningen i Sverige
Desirée Loikas och Björn Wettermark, Medicinskt Kunskapscentrum, redogjorde för en systematisk analys av könsskillnader i läkemedelsanvändningen i Sverige, en första redovisning från projektet Genusaspekter vid läkemedelsanvändning, som finansieras av SKL [9]. Studien bygger på individdata från Socialstyrelsens läkemedelsregister omfattande alla utköp av receptförskrivna läkemedel under 2007 och 2009. Dessa data ska samköras med data från andra svenska register.

– Flera studier har påvisat könsskillnader i läkemedelsanvändning inom olika sjukdomsområden, men det oklart om skillnaderna är motiverade och vad de beror på. En helhetsbild saknas och därför gjorde vi den här studien, sade Desirée Loikas.

Forskarna uteslöt läkemedelsgrupper som används nästan uteslutande av män respektive kvinnor, exempelvis östrogensubstitutionsbehandling för kvinnor och medel vid erektil dysfunktion för män. År 2009 köpte 59 procent av männen och 75 procent av kvinnorna minst ett receptförskrivet läkemedel. Störst skillnad mellan könen var i åldrarna 15-44, mest på grund av p-pilleranvändningen. För över tre fjärdedelar av läkemedelsgrupperna var användningen högre hos kvinnor.

Antibiotika används mer av kvinnor
Den läkemedelsgrupp som användes av flest individer var antibiotika (ATC-kod J01). Bland kvinnor fick drygt 25 procent och bland män knappt 20 procent minst en antibiotikakur under 2009. Skillnaden förklaras till stor del av den högre användningen hos kvinnor vid urinvägsinfektioner. Andra läkemedelsgrupper där den totala användningen var högre hos kvinnor var: analgetika/febernedsättande, antidepressiva, thyreoideapreparat, sömnmedel och lugnande medel, vitaminer och mineraler, diuretika, NSAID-preparat, medel vid anemier samt ulcusmedel.

Läkemedelsgrupper där den totala användningen var högre hos män var ACE-hämmare, lipidsänkare, antikoagulantia, diabetesmedel (både perorala och insulin), giktmedel, psykostimulantia, medel vid alkoholberoende, medel vid psoriasis och antiarytmika.
Nu pågår en analys om dessa skillnader är berättigade. Ibland ska användningen vara högre hos män eller kvinnor, ibland inte.

Antidepressiva i ett genusperspektiv
Göran Isacsson, biträdande professor vid avdelningen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet talade om depression, antidepressiva och suicid i ett genusperspektiv. Han har tidigare publicerat studier som gett stöd för ett samband mellan ökad användning av antidepressiva och minskad suicidfrekvens [10]. Prevalensstudier från år 2009 visar att svenska män efter puberteten använder ungefär hälften så mycket antidepressiva läkemedel som kvinnor. Kvinnor får 25-50 procent mer slutenvård för depression än män och begår självmord hälften så ofta som män. sade Göran Isacsson.

- Beror det på att mäns psykiska hälsa förbättras från 15-årsåldern, eller är vuxna män mer ovilliga att söka hjälp vid depression? Är depression därmed underdiagnosticerad hos män och därför underbehandlad?  Blir flickor mer deprimerade efter puberteten, eller söker de läkarvård oftare? Vad är biologi och vad är könsroller? Frågade Göran Isacsson.

Kvinnor in i kliniska prövningar
Ameeta Parekh, chef för forskning och utveckling på enheten för kvinnohälsa inom amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA ,talade om den amerikanska erfarenheten av genusaspekter på läkemedelsutveckling och registrering av nya läkemedel.

Ännu på 1970-talet erkändes inte kön som en variabel som kunde påverka hälso- och sjukdomstillståndet. Kvinnor ansågs svårare och dyrare att ha med i kliniska prövningar, och 1977 publicerades riktlinjer som fastslog att kvinnor i fertil ålder skulle uteslutas från tidiga dosbestämningsstudier. Men det ledde till en reaktion, där kritikerna menade att riktlinjerna omyndigförklarade kvinnan och berövade henne tillgång till nya, innovativa behandlingar.

I början av 1990-talet kritiserades FDA av en offentlig utredning för att för få kvinnor inkluderades i kliniska prövningar [11]. För 60 procent av läkemedel var andelen kvinnliga försökspersoner färre än prevalensen av sjukdomen. Data analyserades heller inte könsuppdelat. Ett färskt exempel på detta är rosiglitazon (Avandia), där en aktuell studie visade en ökad frakturrisk jämfört med metformin i hela kohorten. Det var först då statistiken könsuppdelades, som det framgick att bara kvinnor drabbades. Det ledde till att indikationen för preparatet märktes om till att gälla bara män.

– Kvinnor bör inkluderas i kliniska prövningar i ett tidigare skede i samband med dos-responsstudier. Det finns sätt att skydda eventuellt gravida kvinnor från teratogena läkemedel, sade Ameeta Parekh.

Hon betonade att det även från ekonomisk synpunkt lönar sig för läkemedelsindustrin att beakta dessa könsaspekter. Av tio redan registrerade läkemedel har åtta fått dras in just på grund av biverkningar som endast uppträtt hos kvinnor.

Simulering av köns- och genbunden omsättning
Från National Institutes of Health (NIH) talade Donald R Mattison om framgångsrik datasimulering av farmakokinetik och farmakodynamik i virtuella populationer med hjälp av ett system som kallas Simcyp. Simulatorn, som används av läkemedelsindustrin, gör det möjligt att förutsäga könsbundna genetiska skillnader i ämnesomsättning.

Det är en etablerad iakttagelse att kvinnor ofta utesluts från studier om läkemedels dosering, effektivitet och säkerhet, trots att det är känt att det finns könsskillnader beträffande farmakokinetik, farmakodynamik, patofysiologi och biverkningar.

År 1998-2005 ökade antalet ogynnsamma läkemedelshändelser som rapporterades till FDA 2,6 gånger. Enligt en kanadensisk översikt av samma fenomen från 1989-1996 inträffade 70 procent hos kvinnor. I USA använder kvinnorna 60 procent av alla läkemedel.

En kanadensisk studie fann att kvinnor i genomsnitt tar 1,9 läkemedel jämfört med 1,3 för män. Fler kvinnor än män (82 procent kontra 72 procent) besöker läkare regelbundet, vilket också kan öka antalet rapporterade biverkningar. Sedan år 1993 har antalet kvinnor i kliniska prövningar ökat på grund av en policyändring inom FDA, men enligt Fleisch och medarbetare begränsades 29,3 procent av studierna till män [12].

För små studiepopulationer
En översikt av statinpublikationer år 1990-1999 visade att endast 10-23 procent av dessa innefattade kvinnliga deltagare, medan 72 procent av biverkningarna gällde kvinnor. När kvinnor inkluderas i kliniska prövningar analyseras inte ens deras resultat specifikt, eller så är urvalsstorleken otillräcklig för att tillåta en bedömning av könsskillnader.

Donald R Mattison nämnde också den livsfarliga Torsade de Pointes-kammartakykardin som drabbar kvinnor i mycket högre utsträckning än män, beroende på att kvinnor har längre repolarisation av hjärtat (förlängning av QT-segmentet). Det utlöses av vissa antiarytmika och förstärks vid tillägg av digitalis. Digoxintoxicitet sär ett annat exempel där kvinnor drabbas hårdare än män.

Av de bioekvivalensstudier som underkastades FDA år 1977-1995 var det möjligt att jämföra män och kvinnor i 26 studier. Av dessa visade 39 procent signifikanta skillnader i farmakokinetik. Försök visar att det är möjligt att simulera genbundna skillnader i läkemedelsmetabolism via den så kallade CYP 3A- genfamiljen. Sannolikheten är 80 procent för att kunna identifiera könsskillnader, med denna metod, och resultaten är jämförbara med dem som fås med andra metoder.

I diskussionen berättade Eva Andersén-Karlsson, ordförande för Stockholms läns läkemedelskommitté, att Kloka Listan och Kloka Råden numera integrerar ett genusperspektiv på läkemedelsanvändningen.

– I anvisningarna till läkemedelskommitténs expertråd för upprättande av Kloka Listan är ”medicinsk ändamålsenlighet” den viktigaste av flera bedömningskriterier. Denna ska grunda sig på viktiga effektmått samt patientnytta dokumenterad i nyckelstudier. Dessutom ska den medicinska ändamålsenligheten även bedömas ur ett könsperspektiv. Läkemedlen värderas och rekommenderas i sitt medicinska sammanhang. Uppföljning görs sedan av förskrivningen till såväl män som kvinnor.

Christina Åkerman, generaldirektör, Läkemedelsverket förklarade att frågan om jämställd tillgång till läkemedel står högt på dagordningen, och hon välkomnar dokumentation i frågan. Det nya nationella centret för läkemedelsanvändning som ska placeras på Läkemedelsverket skulle kunna koordinera arbetet. Hon pekade också på vikten av att få till stånd ett gemensamt och enhetligt system för läkarnas IT-stöd.

Samlad genomgång av könsskillnader behövs
Avslutningsvis menade Jeffrey Aronson att det fortfarande återstår att belysa många andra potentiella faktorer som kan påverka biverkningsfrekvensen hos män och kvinnor. Kinetik och njurfunktion är viktiga men också den roll som spelas av levern, mag-tarmkanalen, blodflödet genom organen, skillnader i proteinbindning, olika transportproteiner. Alla dessa och andra faktorer kan potentiellt göra kvinnor mer sårbara för läkemedelseffekter. En samlad genomgång av farmakokinetiska, farmakodynamiska och kliniska skillnader mellan könen skulle behövas.

Värd för mötet var Centrum för Genusmedicin och SLL. Ansvarig för programmet var professor Karin Schenck-Gustafsson, chef för centrat och jämställdhetsstrateg i SLL.


David Finer
Janusredaktionen



Referenser

  1. Socialstyrelsen Folkhälsorapport 2009
  2. Fisk NM, Atun R. Market failure and the poverty of new drugs in maternal health. PLoS Med. 2008 Jan 22;5(1):e22. Pubmed
  3. von Euler M, Nordin B, Wettermark B. Läkemedel med TIA/ischemisk stroke
  4. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Cöster L, Waltbrand E et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009 Aug 8;374(9688):459-66. Pubmed
  5. Janusinfo. Beakta njurfunktionen vid val och dosering av läkemedel och beräkning av eGFR. 2010-11-04
  6. Kim ES, Carrigan TP, Menon V. Enrollment of Women in National Heart, Lung, and Blood Institute-Funded Cardiovascular Randomized Controlled Trials Fails to meet Current Federal Mandates for Inclusion. J Am Coll Cardiol. 2008 Aug 19;52(8):672-3. Pubmed
  7. Stramba-Badiale M. Women and research on cardiovascular diseases in Europe: a report from the European Heart Health Strategy (EuroHeart) project. Eur Heart J. 2010 Jul;31(14):1677-81d. Epub 2010 Apr 20. Pubmed
  8. Wessling A, Boëthius G, Sjöqvist F. Prescription monitoring of drug dosages in the county of Jämtland and Sweden as a whole in 1976, 1982 and 1985. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38(4):329-34. Pubmed
  9. Loikas D, Wettermark B, Ringbäck Weitoft G, von Euler M, Bergman U, Schenk-Gustafsson K. Könsskillnader i läkemedelsanvändningen i Sverige – en systematisk analys. Poster vid Svenska Läkaresällskapets Medicinska Riksstämma 2010.
  10. Isacsson G, Rich CL, Jureidini J, Raven M.The increased use of antidepressants has contributed to the worldwide reduction in suicide rates. Br J Psychiatry. 2010 Jun;196(6):429-33. Pubmed
  11. FDA. WOMEN’S HEALTH. FDA Needs to Ensure More Study of Gender Differences in Prescription Drug Testing. October 1992.  GAO/HRD-93-17. Länk
  12. Fleisch J, Fleisch MC, Thürmann PA. Women in early-phase clinical drug trials: Have things changed over the past 20 years? Clin Pharmacol Ther. 2005 Nov;78(5):445-52. Pubmed

Uppdaterad: 2010-11-19

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen@sll.se

Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Information för allmänheten finns på 1177 Vårdguiden.