Flera nyheter vid hearing om antikoagulantia

Nya typer av antikoagulantia liksom en trend mot mer individualiserad antikoagulantiabehandling för speciella riskgrupper väcker frågor som Läksak lyfte fram vid en hearing med läkemedelsindustrin i februari.
Kraven på säker läkemedelsanvändning ökar från såväl myndigheter som patienter och patientorganisationer. Användningen av gamla och nya läkemedel ska inte leda till skador eller annat lidande. För att upprätthålla en god klinisk vård är det nödvändigt att de som är kliniskt engagerade har ett samarbete med läkemedelsindustrin, dess forskning och utveckling liksom industrins marknadsavdelningar, för att bland annat kunna följa upp effekter och nytta av nya läkemedel.

Det är bakgrunden till den hearing med industrin om antikoagulantia, som Läksak arrangerade den 12 februari. Arrangemanget genomfördes i samarbete med Läksaks expertgrupp för plasmaprodukter och antitrombotiska läkemedel samt expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar.

Ibland bättre avstå
Användningen av antikoagulantia kan leda till blödningar. Även om dessa inte är livshotande ökar medvetenheten om att de prognostiskt kan ha sådana negativa effekter att det i vissa fall är bättre att avstå från behandling med antikoagulantia än att använda läkemedlen Inom sjukvården finns just nu en trend att i ökad utsträckning överge en standardiserad behandling med antikoagulantia för alla patienter, till att även erbjuda en individualiserad behandling i risksituationer och för vissa riskgrupper.

Detta trendbrott ställer krav på kliniska uppföljningar då ny behandling introduceras, helst i samarbete med industrin. Först då ges möjligheter att uppskatta läkemedlens samtliga effekter. Dessutom behövs metoder för att i speciella fall monitorera behandlingen, liksom riktlinjer för hur behandlingen ska reverseras vid överdos eller allvarlig blödning. Det var bland annat dessa frågor som Läksaks hearing behandlade och som, då frågorna inte kunde besvaras till fullo, kan leda till nya kontakter, gemensamma projekt och en fördjupad diskussion.

Stor aktivitet på området
Representanter från sex läkemedelsbolag var inbjudna till Läksaks hearing, vilket vittnar om den stora aktiviteten inom industrin på området antikoagulantia som profylax eller behandling av venös trombos.

Även om de sedan länge etablerade lågmolekylära heparinläkemedlen fortlöpande ingår i nya studier, framgick det vid hearingen att syntetiskt framställda antikoagulantia inom åtminstone vissa användningsområden kan bli starka alternativ. De är lättare att administrera, ofta peroralt till skillnad mot de biologiskt framställda som ges som injektion, och de har en mer selektiv verkningsmekanism.

Framställningen av hepariner drabbades av ett bakslag 2008, då det uppdagades att vissa kinesiska tillverkningssatser av råvaran var förorenade med översulfaterat kondroitinsulfat. Läkemedelsverket beslutade att dra in de tillverkningssatser av lågmolekylärt heparin som var aktuella i Sverige. Totalt används 1,2 miljarder grisar per år för att täcka världens behov av heparin. Händelsen 2008, och hur den framtida tillgången på substansen ska garanteras, kom att uppta en del av Läksaks hearing. De förorenade tillverkningssatserna kom från grisfarmar i Kina, vilka svarar för 50 procent av världens behov av råheparin, förklarade Margareta Olsson Birgersson, medicinsk chef på Sanofi-Aventis, ett av de inbjudna företagen.

– Kinesiska myndigheter arbetar nu med kontrollsystem och i dag har både myndigheter, bland annat den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA, och företagen, som köper råheparin från Kina, möjlighet att besöka producenterna, sade Margareta Olsson Birgersson, och fortsatte:

– Det svenska Läkemedelsverket anser nu att de kvalitetssystem som upprättats är tillräckligt omfattande och har därför gett tillstånd till att använda heparin från Kina.

Framtiden för lågmolekylära hepariner
Även om syntetiska alternativ till biologiskt framställt lågmolekylärt heparin är på frammarsch, tror åtminstone inte de företag som marknadsför lågmolekylärt heparin, att deras produkter riskerar att bli utkonkurrerade.

– Vi har själva en ledande roll i utvecklingen av nya substanser, och jag tror att vi på sikt får se mer nischade läkemedel. Men det lågmolekylära heparinet kommer nog inte att försvinna, inte minst på grund av priset jämfört med syntetiskt framställda alternativ, sade Sven-Åke Lööv, medicinsk rådgivare på Sanofi-Aventis.

Sanofi-Aventis presenterade under hearingen flera såväl pågående som avslutade studier med enoxaparin. Bland dessa redogjordes för en pågående studie med 150 patienter gällande dosval vid måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30–50 ml/minut) och som ska vara klar 2010, och tre studier som riktar sig till gravida kvinnor med minst tre tidigare missfall. Venös trombos misstänks vara en viktig faktor bakom missfall.

– Tidigare studier har visat att det är nödvändigt med justering av dos vid svår njurfunktionsnedsättning. Däremot finns det inget som tyder på att det krävs justering vid exempelvis övervikt upp till 130 kilo, eller för patienter över 75 år utan njurfunktionsnedsättning eller tidigare ST-infarkt, förklarade Sven-Åke Lööv. Enoxaparin används dels för behandling vid bland annat venös trombos, lungemboli och instabil angina pectoris, dels som profylax vid bland annat operation, när patienten blir stillaliggande en tid och för dialyspatienter som riskerar tromboser.

Sanofi-Aventis har dessutom ett nytt syntetiskt antikoagulantium, idraparinux, som är i klinisk prövning. Under 2007 fick en pågående studie med idraparinux avslutas i förtid efter det att flera patienter drabbats av blödningar.

– Men nu har vi gjort dosjusteringar och går vidare med kliniska studier med en variant av biotinylerat idraparinux (effekten kan avbrytas. red. anm.), som kallas idrabiotaparinux. Vi studerar effekten vid djup ventrombos, lungemboli och som profylax vid förmaksflimmer och förväntar oss kunna lämna in en registreringsansökan 2010. Idraparinux har en längre halveringstid än exempelvis enoxaparin, sade Margaretha Olsson Birgersson.

Tromboser vanliga hos cancerpatienter
Det lågmolekylära heparinet dalteparin (Fragmin) är framforskat i Sverige och tillverkas och renas fortfarande i Strängnäs. Dalteparin ges som profylax och behandling mot venös trombos och lungemboli vid kirurgi, vid minskad rörlighet till följd av akut sjukdom samt vid dialys och vid instabil kranskärlssjukdom. Läkemedlet marknadsförs av Pfizer.

– Preparatet har använts i Sverige under 20 år och det är det enda lågmolekylära heparinet som är godkänt för behandling och sekundärprevention av cancerpatienter med djupa ventromboser och lungemboli, tillstånd som är vanliga hos dessa patienter, sade Eva Jacobson, medicinsk rådgivare vid Pfizer.

Eva Jacobson förklarade att dalteparin har ett extra reningssteg i produktionen, vilket skulle kunna förklara varför substansen inte drabbades av förorenat kinesiskt heparin.

– Men nu börjar vi också titta på de kinesiska grisfarmarna och försöker bygga upp en förbättrad kontroll även i det ledet, berättade Eva Jacobson.

Pfizer hade liksom de övriga företagen fått ytterligare en rad frågor som skulle besvaras under hearingen, bland annat om användningen som profylax och behandling av prematura och små barn, av gravida och i samband med amning.

– Då det gäller prematura och små barn saknas det av naturliga skäl stora randomiserade studier, men sedan 1990-talet har vi ett antal fallrapporter att luta oss mot. Vad vi säkert kan säga är att ju yngre barnet är, desto högre måste dosen vara per kroppsvikt. För gravida kan dosen hanteras på samma sätt som för icke-gravida, och eftersom dalteparin överförs endast i små mängder via bröstmjölk, är amning ingen faktor som man behöver beakta, sade Eva Jacobson.

Överläkare Gerd Lärfars, ordförande i Läksaks expertgrupp för plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel, lyfte fram det faktum att dalteparin tillhör de läkemedel som oftast överdoseras, bland annat på grund av att substansen finns i en mängd olika styrkor. Eva Jacobson svarade att företaget nu håller på att se över möjligheterna att ta fram en multidospenna för en mer kostnadseffektiv och säker dosering.

– Utvecklingen av multidospennan är högprioriterad. Vi hoppas den ska leda till en förenkling av läkemedelshanteringen, sade Eva Jacobson, som också efterfrågade bättre input från sjukvården för att ytterligare förbättra kvaliteten i användningen.

Studie fick avbrytas
Tinzaparin (Innohep) är ett lågmolekylärt heparin som marknadsförs av LEO Pharma. Det används profylaktiskt i samband med kirurgi, och som behandling av venös trombos och lungemboli. Leveranssäkerheten tryggas av att ”företaget har full kontroll över hela produktionskedjan, från gris till färdigt läkemedel, all produktion är europeisk”, förklarade Kees Hol, medicinsk chef vid Leo Pharma, vid hearingen.

En studie med tinzaparin (IRIS-studien) avbröts 2008, efter det att patienter med djup ventrombos eller lungemboli som fått substansen uppvisade förhöjd mortalitet, jämfört med den grupp som fick ofraktionerat heparin. IRIS-studien inkluderade patienter över 70 år och med skattad, det vill säga inte uppmätt, nedsatt njurfunktion.

– Resultaten från IRIS-studien ska presenteras i dess helhet under 2009. Vi har ännu inte någon säker förklaring till varför det fanns en överrisk för mortalitet. Vi för en dialog med Läkemedelsverket och väntar på dess formulering för vilken rekommendation som ska gälla för tinzaparin beaktat dessa nya data, sade produktchef Niklas Eriksson på LEO Pharma.

LEO Pharma har beslutat att starta studier med tinzaparin för cancerpatienter, både som behandling och profylax mot venös tromboembolism. Dessutom pågår studier med tinzaparin till gravida, och en mindre studie vid amning startar inom kort.

– Då det gäller överviktiga patienter har vi resultat som visar att det inte behövs någon justering av dos upp till en kroppsvikt på 165 kilo. Vi har även tidigare studerat äldre patienter med nedsatt njurfunktion, studier som talar för att tinzaparin är att föredra. Men det är svårt att jämföra tinzaparin med andra lågmolekylära hepariner eftersom det finns få direkt jämförande studier, sade Niklas Eriksson.

Från auditoriet ifrågasattes hur starkt vetenskapligt stöd det egentligen finns för att välja tinzaparin vid behandling av äldre patienter med nedsatt njurfunktion, en fråga som besvarades av Niklas Eriksson:

– Vi har kliniska studier som visar att tinzaparin inte ackumuleras vid måttligt nedsatt njurfunktion. Däremot saknas direkt jämförande studier med kliniska bedömningspunkter. Men erfarenhetsmässigt vet vi att det finns ett sådant stöd, svarade Niklas Eriksson.

Syntetiska substanser med låg blödningsrisk
Fondaparinux (Arixtra) är ett syntetiskt antikoagulantium som marknadsförs av GlaxoSmithKline. Det ges som injektion och binder endast till antitrombin III. Substansen används som profylax mot bland annat djup venös trombos och lungemboli efter ortopediska operationer. Lennart Nathell, Head, Scientific Affairs vid GlaxoSmithKline, förklarade att det finns en kritisk gräns på sex timmar efter operation då läkemedlet ska ges.

– Ges det tidigare ökar blödningsrisken, och sex timmarsgränsen är idag praxis vid behandling med fondaparinux, sade Lennart Nathell.

Preparatet blir ett allt vanligare läkemedelsval vid sjukhusens upphandlingar, och anledningen är enligt GlaxoSmithKline den lägre blödningsrisken vid akuta koronara syndrom. Dessutom är det enkelt att administrera, förklarade Peter Mathiesen som är produktchef för Arixtra.

– En viktig anledning till att många väljer fondaparinux är resultaten i OASIS 5-studien, där substansen jämfördes med enoxaparin vid akuta koronara syndrom. Vårt preparat var lika effektivt som konkurrentens, men gav bland annat en signifikant minskad risk för svår blödning. Mortaliteten var signifikant minskad efter 30 dagar och 180 dagar, sade Peter Mathiesen.

Fondaparinux är kontraindicerat vid njurfunktion under CrCl 20 ml/minut, och det saknas rekommendationer för behandlingens längd vid nedsatt njurfunktion. Dock finns en rekommendation om dosreducering vid CrCl 20–50 ml/min för profylaxbehandling vid nedsatt njurfunktion. Det saknas rekommendationer för behandling med fondaparinux samtidigt med trombolys, exempelvis vid lungemboli inför allmän kirurgi hos behandlade patienter, och det finns ingen registrerad eller utprövad antidot.

– Problemet att finna metoder, kliniskt och laboratoriemässigt, för att kunna förutse blödningskomplikationer gäller alla nya antikoagulantia och i viss mån även äldre medel, förklarade docent Hans Johnsson i Läksaks expertgrupp för plasmaprodukter och antitrombotiska läkemedel, och fortsatte:

– Kännedom om farmakokinetik är en väsentlig del i detta. Det pågår betydande forskning för att även finns säkra och lättillgängliga test för monitorering i risksituationer och hos speciella riskpatienter.

Peroralt antikoagulantium
Dabigatran (Pradaxa) är ett peroralt syntetiskt antikoagulantium. Medlet är godkänt som profylax av venös tromboembolism efter operation för byte av höft- eller knäled. Dabigatran, som marknadsförs av Boehringer Ingelheim, verkar selektivt genom att hämma trombin. Fördelarna med peroral administrering är, enligt företaget, bland annat att det underlättar en förlängd profylax även efter det att patienten skrivits ut från sjukhuset.

– Som profylax mot venös tromboembolism vid elektiv protesoperation i knä eller höftled visar studier att dabigatran ger en likvärdig effekt och blödningsrisk, jämfört med enoxaparin. Dessutom visar studier att dabigatran ger låg risk för påverkan på lever och hjärta, berättade Åsa Klackenberg Elf, medicinsk rådgivare på Boehringer Ingelheim.

Dabigatran ingår i läkemedelsförmånen. Enligt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket är den totala behandlingskostnaden 100-200 kronor lägre per patient vid elektiv knäledsplastik jämfört med ett lågmolekylärt heparin.

Bland problemen, som togs upp av auditoriet under Läksaks hearing, var dels den låga biotillgängligheten för dabigatran (6,5 procent), dels avsaknaden av metoder för monitorering av behandlingseffekt för att uppnå rätt dos. Boehringer Ingelheim ansåg att monitorering av läkemedelskoncentrationen i klinisk praxis inte är nödvändigt på grund av preparatets farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper. Expertgruppsmedlemmarna och andra experter i auditoriet ansåg dock att det är av väsentlig betydelse att kunna monitorera i speciella fall på grund av den låga, och därmed variabla, biotillgängligheten.

Ytterligare ett peroralt syntetiskt antikoagulantium är rivaroxaban (Xarelto), som enbart påverkar faktor Xa i koagulationskaskaden. Rivaroxaban marknadsförs av Bayer och ingår i läkemedelsförmånen som trombosprofylax vid elektiv höftleds- och knäledsoperation. Enligt Peter Båvenholm, medicinsk rådgivare på Bayer, kan dosen 10 mg ges oberoende av kön, kroppsvikt, ålder och till patienter med måttlig nedsatt njurfunktion (CrCl 30-49 ml/min).

– Det ger läkemedlet en fördel jämfört med andra alternativ. I RECORD-programmet, som omfattade 12 500 patienter som skulle genomgå höftleds- eller knäledsoperation, jämfördes rivaroxaban med standardbehandling, i detta fall enoxaparin, och där såg vi en riskreduktion på 79 procent för venös tromboembolism. Men det var ingen skillnad på blödningsrisk, berättade Peter Båvenholm, och fortsatte:

– Biotillgängligheten med rivaroxaban är dessutom mycket hög, närmare 100 procent.

"Landade rätt i val av dos"
De till synes uppseendeväckande goda resultaten gällande rivaroxaban väckte frågor från auditoriet, inte minst hur det var möjligt att trombosrisken kan reduceras i så stor utsträckning utan att blödningsrisken ökar.

– Vi har jämfört rivaroxaban med den standardbehandling som i dag ges. Det finns inga ”hundar gömda”. Tillsammans med en unik verkningsmekanism och ett brett terapeutiskt fönster tror jag att man i val av dos på rivaroxaban helt enkelt landat rätt, svarade Peter Båvenholm, och fortsatte:

– Men för kommande indikationer kommer doserna att se annorlunda ut än vid elektiv höftleds- och knäledsoperation. Rivaroxaban har testats i doser upp till 80 mg utan att blödningskomplikationerna ökat.

Läksaks ordförande, professor Lars L Gustafsson, undrade om Bayer funderat över möjligheten att potentiella upphandlare av läkemedlet betalar utifrån den behandlingseffekt det ger, det vill säga en form av risk-sharing.

– Nej, vi har inte diskuterat det. Men i takt med att rivaroxaban får godkänt för allt bredare indikationer kan diskussioner om prissättningsmodeller uppkomma, svarade Erik Bissessar, terapiområdeschef på Bayer.

Behov att följa upp nya antikoagulantia i klinisk vardag
De studier som presenterades med de nya syntetiska alternativen var i huvudsak gjorda med ortopedipatienter, som i övrigt är friska och genomgår elektiv proteskirurgi i knä och höft.

Docent Karl-Gösta Ljungström, medlem i Läksak, påpekade att det är svårt att enkelt översätta dessa studieresultat kring effekt och säkerhet till klinisk vardag, då det ofta handlar om patienter med invärtesmedicinska sjukdomar eller traumatiska höftfrakturer som dessutom har en rad övriga medicinska sjukdomar.

Förutom den aspekten kom den efterföljande diskussionen att handla om behovet av att hitta metoder för att mäta behandlingseffekten i takt med att de perorala alternativen blir vanligare.

– Dessutom är det viktigt att vi följer upp att de effekter som studierna har visat blir likartade när läkemedlen börjar användas kliniskt, avslutade professor Paul Hjemdahl, ordförande i Läksaks expertgrupp hjärt-kärlsjukdomar, hearingen med industrin.

Peter Örn
Frilansjournalist

Uppdaterad: 2009-03-18

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen.hsf@sll.se

Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Information för allmänheten finns på 1177 Vårdguiden.