Fördelning i fokus för framtidens läkemedel

Vi får mer personligt utformade läkemedel i framtiden, delvis utifrån ”gröna”, naturliga modeller. Men det blir dyrare och svårare än vi trott. Och framgångarna beror också på en globalt rättvis fördelning av forskningens frukter. Så spådde professor David J. Triggle, Buffalouniversitetet, New York när han nyligen föreläste på Karolinska universitetssjukhuset om framtidens läkemedelsutveckling på inbjudan av Läksak och SLL Miljö.

Professor Jonas Bergh, överläkare, Radiumhemmet, Karolinska universitetssjukhuset och medlem i Läksak inledde med att kort berätta om nya cancerläkemedel. Behandlingen bygger alltmer på att man identifierar undergrupper bland exempelvis bröstcancerpatienter som får skräddarsydda terapikombinationer, vilket lett till ständiga förbättringar i femårsöverlevnaden. I framtiden kommer denna trend inom onkologisk terapi att förstärkas och behandlingen bli än mer målstyrd med hänsyn till olika tumörers karaktäristika.

Professor Åke Wennmalm, landstingets miljödirektör hälsade därefter professor David J. Triggle välkommen. Förutom att vara läkare, farmakolog, kemist och molekylärbiolog är professor Triggle också filosofiprofessor vid Center for Inquiry, Graduate School of Education and Department of Philosophy, State University of New York, Buffalo. Hans egen forskning har primärt rört kalciumkanalblockerande läkemedel, och han har varit konsult åt företag som Astra och Bayer.

Professor Triggle var inbjuden till Sverige av MistraPharma, ett av Mistras (Stiftelsen för Miljöstrategisk Forskning) forskningsprogram. Han medverkar också i boken En frisk framtid. Läkemedel i ett hållbart samhälle, som i dagarna utges av Mistra i samarbete med Stockholms Läns Landsting och Apoteket AB.

Löftena inte infriade
Triggles föredrag spände över ett vitt fält från nanoteknologi till tropiska sjukdomar. Få kan förneka 1900-talet stora framsteg inom medicin och läkemedelsutveckling. Men i dag står vi inför nya utmaningar i form av nya sjukdomar (hiv, fågelinfluensa), återuppståndna sjukdomsproblem (tuberkulos, antibiotikaresistens) och nya välfärdssjukdomar (relaterade till livsstil och neurodegeneration), inledde han. 

Samtidigt har det gamla paradigmet för läkemedelsutveckling, som ledde fram till en enda kandidatmolekyl, övergivits. Det nya paradigmet innebär bland annat farmakogenetisk profilering parad med högkapacitetstekniker för kemisk syntes och biologisk screening som ger hundratals kandidatmolekyler. Men även om processen är effektivare, har dess löften ännu inte infriats. År 1996 hade läkemedelsföretagen 53 nya kandidatmolekyler men 2007 endast 17. Trots detta tros behandlingen av många sjukdomar bli effektivare i framtiden tack vare farmakogenetisk profilering.

Misstag och utmaningar
På prognosernas minuskonto står en del misstag och utmaningar för forskare och företag, ansåg Triggle.

  • Överoptimism. Det finns ”bara” omkring 25 000 gener i arvsmassan och troligen bara några hundra målmolekyler, som det verkligen går att utveckla läkemedel mot, jämfört med uppemot 150 000, som man trodde först.
  • Reduktionism. Man har ignorerat de komplexa cellulära signaleringsnätverken genom att fokusera för mycket på den molekylära nivån.
  • Missbedömning. Den ”kemiskt tillgängliga rymden” – totalutrymmet för alla teoretiskt konstruerbara kolmolekyler – är i princip oändlig. Men rymden som är tillgänglig för biokemiska reaktioner är mycket begränsad. Det lönar sig att följa upptrampade stigar, utgå från tidigare läkemedel. Samtliga omkring 5 000 framtagna läkemedel innehåller bara ungefär 1 100 genensamma kemiska strukturer, och hälften av medlen kan beskrivas med enbart 32 gemensamma strukturer. En annan gynnsam metod är att utgå från naturliga modeller. Som exempel på de senare angav Triggle snäcktoxiner som grund för analgetika som ziconotide (Prialt). Vi kommer att se fler sådana ”gröna”, naturbaserade läkemedel i framtiden, spådde han.
  • Lättvunna segrar. Det kan hävdas att de sjukdomar som varit enklast att konstruera läkemedel mot redan klarats av, medan mer svårhanterliga rubbningar som stroke, Alzheimers sjukdom med flera återstår att lösa.
  • Felaktig extrapolering. Hur väl läkemedelsreaktioner äger rum i koncentrerade lösningar in vitro säger föga om hur de kommer att äga rum i utspädda kroppsvätskor in vivo. Exempelvis går det inte alltid att överföra data om biologiska reaktioner på ytstrukturer mellan testmodeller. 
  • Starkast bindning inte alltid bäst. Många naturliga biologiska reaktioner sker mellan ligander och receptorer vid låg affinitet (attraktion), medan läkemedel oftast konstrueras för högaffinativa reaktioner. 
  • Mest selektiva bindning inte alltid bäst. I jakten på målinriktade läkemedel som når bestämda effektorstrukturer, ”magic bullets”, har vi överbetonat selektivitet, medan flerfunktionella molekyler kanske är mer användbara. Exempel på befintliga läkemedel som verkar på flera målstrukturer är vissa antipsykotika, tricykliska antidepressiva, ACE-hämmare, dopamin2-receptorantagonister och amiodaron.

Rättvisa för läkemedelsutveckling
Andra delen av Triggles framställning var en kraftfull argumentation för åtgärder mot de globala orättvisorna på hälso- och läkemedelsområdet. Utan strävan efter rättvisa, ingen läkemedelsutveckling, tycktes han mena och citerade 1993 års Nobelpristagare i kemi Roald Hoffmann, som skrev: ” Utan kemisk syntes funnes inget aspirin, inget kortison, inga p-piller, inga narkosmedel, ingen dynamit. Den kemiska syntesens landvinningar är fast rotade i våra ansträngningar att bryta sjukdomarnas och fattigdomens bojor.”

Industrins hittills dominerande affärsmodell har varit att generera storsäljare, primärt mot kroniska sjukdomar. Mindre sjukdomsbehov och akuta sjukdomar har negligerats, exempelvis utvecklingen av nya antibiotika inför den uppseglande resistenskrisen. Affärsmodellen tillåter heller inte utveckling av läkemedel som inte ger tillräcklig ekonomisk återbäring, exempelvis mot tropiska sjukdomar, som mest drabbar den fattiga världen. Av 1 400 introducerade läkemedel 1975-2000 var bara 13 för tropiska sjukdomar, en ”katastrofal obalans” för att citera Läkare utan gränser.

Rent vatten, hygienåtgärder, födelsekontroll och andra preventiva åtgärder borde prioriteras framför läkemedel mot livsstilssjukdomar eller anslag till upprustning och krigföring. Elva miljoner barn dör årligen i onödan. Det skulle kosta en spottstyver att behandla alla fall av TBC, aids och malaria jämfört med vad Irakkriget redan kostat, sade Triggle. Sist och slutligen, måste var och en av oss, vare sig vi vill det eller inte, ”taga vara på min broder”.


David Finer


Källa

Hoffmann R.
How Should Chemists Think?

Triggle DJ. Treating desires not diseases: a pill for every ill and an ill for every pill. Drug Discovery Today 12: 161. 2007. Fulltext

Triggle DJ. Läkemedel  i samhället. Global hälsa kräver mer än bättre läkemedel. I En frisk framtid. Läkemedel i ett hållbart samhälle. Apoteket AB, MistraPharma, Stockholms Läns Landsting, 2009.

Uppdaterad: 2009-04-07

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen.hsf@sll.se

Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Information för allmänheten finns på 1177 Vårdguiden.