Hearing med industrin om farmakologisk behandling av ångest och depression

Mot bakgrund av aktuella nationella riktlinjer från Socialstyrelsen och krav från myndigheterna och patienterna på en säker läkemedelsanvändning bjöd Stockholms läns läkemedelskommitté nyligen in läkemedelsföretagen Pfizer, Lilly och Lundbeck till en hearing kring läkemedel för behandling av ångest och depression.

– Inbjudna företag valdes utifrån försäljningssiffror, att något preparat kanske kan vara intressant att ta in på Kloka Listan och Socialstyrelsens nya nationella riktlinjer, sade Johan Franck, ordförande i Expertrådet för psykiatriska sjukdomar.

För inledande bakgrundspresentationer stod Mats Ek, ST-läkare vid Psykiatri Sydväst, Marie Persson, farm lic, leg apotekare, Medicinskt Kunskapscentrum och Tove Gunnarsson, överläkare vid Psykiatri Nordväst. Därefter presenterade företagen sina läkemedel - Lyrica (pregabalin), Cymbalta (duloxetin) och Cipralex (escitalopram) - under 20 minuter med 20 minuter till diskussion. Inför hearingen hade företagen fått 12 frågor att besvara. Utsedda opponenter var Mats Ek, Tove Gunnarsson och Mussie Msghina, docent och läkare på Psykiatri Sydväst.

Några exempel på motiverade respektive omotiverade kontakter med läkemedelsindustrin. Enligt Mats Ek.
– För mig finns det två motiverade kontakter med läkemedelsindustrin, dels via recepten som patienten hämtar på apoteken, dels via Läkemedelsverket, som granskar, godkänner och säger hur vi ska använda läkemedlen. De omotiverade kontakterna med industrin är till exempel läkemedelsluncher, industriinitierade utbildningar, utbildningskvällar och sällskapsresorna till kongresser.

Hur såg kostnaderna ut inom SLL under 2009, enligt Marie Persson.
– Av läkemedel med godkänd ångest- och depressionsindikation utgör antidepressiva ungefär 72 % dosmässigt men 56 % kostnadsmässigt. Av de läkemedel vi diskuterar idag står pregabalin för ungefär 3 % av doserna men 24 % av kostnaden. Motsvarande för duloxetin är 3,5 respektive 14 %, samt 6,5 respektive 14 % för escitalopram. Av primärvårdens förskrivning sker ca 75 % enligt Kloka Listan, medan sektorpsykiatrin ligger på cirka 60 %, och sjukhusen på 50-60 %, förutom Karolinska Huddinge med 25%.

Några huvuddrag i Socialstyrelsens nationella riktlinjer enligt Tove Gunnarsson.
Detta är rekommendationer på gruppnivå som ska hjälpa beslutsfattare och verksamhetsledningar att prioritera och fördela resurserna på ett vettigt sätt, ett styrdokument.

– På Socialstyrelsens hemsida finns en stor mängd underlag att läsa, för bland annat vårdpersonal, med alla åtgärder listade och vilken prioritering de har åsatts.

Validiteten och reliabiliteten i Socialstyrelsens tiogradiga skala och vilka operationella kriterier som ligger till grund ifrågasattes diskussionsvis, exempelvis vad som skiljer en tvåa från en trea i bedömningen.

Först ut av de tre inbjudna företagen var Pfizer med pregabalin (Lyrica).
Sex randomiserade dubbelblinda studier i fas III och framåt redovisades; en mot placebo med dosering två och tre gånger per dygn; två mot venlafaxin och en mot alprazolam; en med äldre (som lägst 65 år gamla); och en återfallsstudie. Studierna är 4-8 veckor långa, återfallsstudien dock 6 månader. Generaliserat ångestsyndrom var den primära diagnosen, som fastställdes med hjälp av MINI-intervju och DSM-IV kriterier. Patienterna skulle ha som lägst 20 poäng på Hamilton-skalan.

Både män och kvinnor 18-65 år inkluderades i studierna, förutom i äldrestudien. Som primär effektvariabel valdes medelförändring på HAMA-skalan från början till slutet av studierna. Mest studerades responders, de som hade uppnått mer än en 50-%ig minskning på HAMA-skalan.

– Patienterna i våra studier har medelsvår till svår generaliserad ångest, motsvarande 25 poäng på HAMA-skalan, sa Ewa Ahnemark, medicinsk rådgivare på Pfizer.

Effekten av pregabalin jämfört med både placebo och alprazolam kommer efter en vecka i samtliga studier och är signifikant bättre under hela studietiden. Däremot är effekten inte jämförd direkt mot venlafaxin, bara indirekt. I äldrestudien återföll 65 % i ångestsjukdom i placeboarmen och 40 % i pregabalin-armen, efter 6 månaders behandling.

– Vår uppfattning är att pregabalin har en andrahandsposition för behandling av generaliserat ångestsyndrom, avslutade Ewa Ahnemark, innan diskussionen tog vid. På en fråga från Mats Ek sade hon också att NNT (antalet patienter som måste behandlas för att en ska tillfriskna) var 4-11 i studierna, beroende på jämförelsesubstans.

– Hur ser ni på rapporter om patienter som själva ökar dosen, med svåra kognitiva biverkningar? frågade Mussie Msghina.

– Vi är väldigt bekymrade över det. I Läkemedelsverkets databas, Swedis, finns 13 inrapporterade fall, de flesta med missbruksanamnes. Därför har vi skärpt våra rekommendationer och förtydligar att om patienter med känt missbruk eller känd beroendeproblematik i anamnesen har en behandlingskrävande generaliserad ångestsjukdom, bör man vara väldigt noga med att förskriva små förpackningar och följa patienten. Har inte patienten fått effekt vid 300 mg, bör man sätta ut läkemedlet och pröva någonting annat, svarade Ewa Ahnemark.

Tove Gunnarsson kommenterade att många återföll i sjukdom i den längre sexmånadersstudien och undrade över detta i förhållande till andra läkemedel, något företaget inte kunde svara på.

– Det fanns bara en behandlingsarm med 450 mg i den längre återfallsstudien. Man kan tänka sig att många patienter kanske behövt gå högre upp i dos, alternativt lägre, kommenterade Ewa Ahnemark.

Dagens andra presentation gavs av Lilly med duloxetin (Cymbalta).
Duloxetins indikation är baserad på fyra akutstudier i 9-10 veckor och en återfallsstudie i 26+26 veckor. Studerade fasta eller flexibla doser är 60-120 mg, jämförande substanser placebo och venlafaxin. Inkluderade patienter var av båda könen, 18 år eller äldre, flera över 65 år. Primära effektmått var Hamiltons ångestskala, och skillnaden i totalpoäng mellan placebo och aktiv substans. I alla studierna redovisade man också respons enligt HAMA och funktion enligt SDS.

– Sett till HAMA var alla fyra korttidsstudierna positiva i alla jämförelsearmar, för både 60 och 120 mg. Sett till respons visar alla fyra korttidsstudierna en signifikant skillnad mellan placebo och aktiv substans avseende förmågan att reducera symptomen med 50 %. Där har vi ett NNT på 6, sa Pär Svanborg, medicinsk chef på Lilly.

Två studier uppvisade remission, medan två inte gjorde det. I den längre återfallsstudien återföll 42 % av patienterna som randomiserades till placebo, jämfört med 14 % av patienter som stod på duloxetin. NNT var här 4.

– Det finns också en switchstudie på depressiva patienter som stod på SSRI eller venlafaxin och som man switchade över till duloxetin 60 mg direkt, samt patienter som inte hade fått någon antidepressiv behandling senaste månaden. När patienterna ställdes över på duloxetin 60 mg, förbättrades de snabbt och började närma sig remission, på tre månader.

I diskussionen frågade Mussie Msghina om Cipriani-studien på depression från 2009 påverkar Cymbaltas position.

- Där jämfördes 10-11 antidepressiva läkemedel och duloxetin, som visade sig vara sämre än de flesta andra läkemedlen på det primära utfallsmåttet.

– Studien väckte en del debatt i Lancet, men jag tror Cymbalta i praktiken haft den positionen hos de allra flesta kliniker som det nu fått av TLV; för patienter som prövat minst två andra antidepressiva läkemedel, varav ett ska vara venlafaxin, utan att ha fått tillräcklig effekt, svarade Pär Svanborg.

Hur är duloxetins analgetiska effekt i amerikanska fibromyalgistudier jämfört med placebo?

- Det är tidigare visat att duloxetin har en egen analgetisk effekt, vid diabetesneuropatisk smärta. I de studierna är alla patienter aktivt screenade för att inte ha depression. Så att man inte ska kunna påstå att det är en skenbar effekt som beror på att man egentligen har behandlat deras depression.

Avslutningsvis diskuterades att kvinnor och storrökare bryter ner duloxetin snabbare än män och ickerökare, och att mätning av plasmakoncentrationer av duloxetin inte är ett bra sätt att följa en behandling eftersom det inte finns en rak dos-respons-kurva.

– Möjligtvis för att mäta compliance, avslutade Pär Svanborg.

Lundbeck besvarade avslutningsvis frågor kring escitalopram (Cipralex).
Agneta Björck-Linné, Public Affairs Manager, berättade att det på senare år kommit tre producentoberoende utvärderingar på depression, den första av Cochrane, publicerad 2009. Man valde ut direktjämförelser, head-to-head-studier, med escitalopram i en av behandlingsarmarna. Effektmåtten var respons, remission samt livskvalitet, studiedurationen 6-12 veckor.

14 randomiserade studier identifierades när escitalopram jämfördes mot SSRI, och 8 stycken när escitalopram jämfördes mot venlafaxin, bupropion och duloxetin. Enligt resultaten var escitalopram signifikant mer effektivt än citalopram avseende både remission och respons.

I den andra oberoende utvärderingen (Lancet 2009, Cipriani et al.) inkluderades direkt och indirekt jämförande head-to-head-studier (117 stycken, studieduration 8 veckor) med fokus på respons. Enligt resultaten var escitalopram signifikant bättre än duloxetin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin och reboxetin. I TLVs utvärdering 2008 inkluderades både indirekta och direkta jämförelser, samt head-to-head och randomiserade studier. Här var effektmåttet remission och studiedurationen 8-12 veckor. Escitalopram uppvisade högsta sannolikheten för remission.

I SBUs utredning om ångest 2005 inkluderades direkta head-to-head-jämförelser inom områdena paniksyndrom, social fobi, tvångssyndrom, PTSD och GAD. Escitalopram hade evidensstyrka 1 för social fobi och 2 på GAD men inga escitalopram-studier om tvångssyndrom och PTSD bedömdes då.

Pia Jarl, produktchef Cipralex, presenterade två studier vid svår depression där citalopram jämfördes med escitalopram respektive paroxetin, där signifikant fler patienter uppnådde remission med escitalopram.

- Det finns evidens för att rekommendera escitalopram om patienten ej svarat på annan läkemedelsbehandling och vid svår depression, med och utan ångest, sa Agneta Björck-Linné.

Mats Ek undrade om Lundbeck studerat långsiktiga skillnader mellan Cipralex och Citalopram, effekt- och kostnadsmässigt och om man kan börja med Cipralex och sedan byta till Citalopram?

– TLVs modell på ett år visar att högre remissionstal ger lägre kostnader, sa Agneta Björck-Linné.

– Men man vet inte vilken dos man ska byta till. 20 mg Cipralex är ju inte ekvipotent med till exempel 40 mg Citalopram. Eller 10 mot 20. Vi saknar kliniska studier för hur det går, däremot mindre lyckade exempel från verkligheten.

Agneta Björk-Linné svarade nekande på Mussie Msghinas fråga om andra än Lundbeck gjort head-to-head-studier av citalopram och escitalopram och sa också att de flesta kliniska studier är sponsrade.

Johan Franck inledde den avslutande diskussionen med att tacka presentatörerna.
– Flera här inne ifrågasätter studier som industrin har gjort, men inom psykiatrin är det ingen av oss som gör några studier, sade Christina Spjut i den livliga diskussionen.

– Men det är jätteviktigt att känna till att studierna kommer därifrån, förtydligade Marie-Louise Ovesjö.

– Företagssponsrade – överlag positiva - studier är svåra att dra slutsatser av, sa Mussie Msghina.

– Alternativt arbeta mer med kvalitetsregister, som i andra discipliner, menade Carl-Olav Stiller. Sen gled diskussionen in på ekonomi.

– Vad gäller SSRI-preparaten tyder data på att ungefär hälften av patienterna inte tar preparaten. Hur gör då våra fattiga kronor mest nytta; genom att vi väljer ett lite dyrare preparat eller får fler patienter att överhuvudtaget ta sina läkemedel? sa Sergej Andréewitch.

– Vi lägger 25 miljoner på Cymbalta, 44 miljoner på Lyrica och 26 miljoner på Cipralex. Mot bakgrund av att enligt rekommendationerna Lyrica är en andra linjens behandling och Cymbalta en tredje linjens behandling, undrar jag om vi använder pengarna rätt? sa Eva Andersén Karlsson.

Christina Spjut tyckte att ekonomiska incitament som att ge primärvården extra betalt för att förskriva citalopram riskerade att styra behandlingen åt fel håll.

- Då blir problemet att man inte byter läkemedel, inte går upp i dos, skattar, eller omprövar, sa hon.

– Systemet med kostnadsersättning kopplat till Kloka Listan är naturligtvis primitivt men kanske det bästa vi har haft. Men i framtiden, med eget kostnadsansvar för läkemedel, blir det mycket intressantare för den enskilda verksamheten och rentav den enskilde behandlaren att värdera kostnader i förhållande till förväntad nytta, sa Johan Franck, innan Eva Andersén Karlsson avslutade mötet.


Fredrik Hed, medicinjournalist, apotekare

Uppdaterad: 2010-07-09

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen@sll.se

Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Information för allmänheten finns på 1177 Vårdguiden.