Klinisk farmakologi för klok läkemedelsanvändning

Klinisk farmakologi kommer att vara en nyckeldisciplin även i framtiden. På en temadag i ämnet nyligen med anledning av professor emeritus Folke Sjöqvists 80-årsdag belystes flera av områdets viktiga tillämpningar.

Med ett internationellt heldagssymposium anordnat av avdelningen för klinisk farmakologi vid Karolinska institutet och Karolinska universitetssjukhuset och ett specialnummer av tidskriften European Journal of Clinical Pharmacology (EJCP)  hedrades nyligen ”den kliniska farmakologins fader”, professor emeritus Folke Sjöqvist med anledning av sin 80-årsdag. 

Sjöqvist, som fortfarande är verksam framför allt internationellt, har grundat och under decennier lett avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge och Karolinska institutet.

Så värderar NICE läkemedel
Till symposiet hade arrangörerna förutom en lång rad forskarkolleger också inbjudit  professor Sir Michael Rawlins, tidigare chef för den brittiska utvärderingsmyndigheten NICE (National Institute for Health and Care Excellence) och Michael Orme, professor emeritus, Liverpooluniversitetet och hedersdoktor vid Karolinska institutet. Rawlins valde att tala om hur NICE bidrar till rationell läkemedelsanvändning. 

Inom Europa varierar utgifterna för hälso- och sjukvård mellan olika länder tiofalt. Orsaken är helt enkelt att länder spenderar så mycket de har råd med. Samband mellan bruttonationalprodukt och hälsoutgifter är mycket hög, korrelationskoefficienten 0,9, sade Rawlins.

De flesta länder står inför utmaningar från nya, dyrare läkemedel. NICE använder ”experters bedömningar” respektive ”nuvarande bästa praxis” för att fatta beslut om man har råd med att rekommendera ett visst läkemedel.

Problemet är att det sällan finns data från studier som direkt  jämfört det nya läkemedlet  A med det äldre B, eller med andra nya konkurrenter C och D, så kallade ”head-to-head trials”.

För att förbättra beslutsunderlaget  kompletterar NICE med olika utvärderingar. En hälsoekononomisk utvärdering omfattar ett övergripande ekonomiskt perspektiv där hänsyn tas till kostnader inom hälso- och sjukvården, familjen, sociala välfärdssystemet och andra större samhälleliga kostnader/fördelar. Den bör också omfatta beskrivande kostnadskonsekvensanalys eller ”cost utility analysis” med hjälp av QALYs (kvalitetsjusterade levnadsår).

För att sedan kunna prioritera mellan olika alternativ tillämpas ett mått på marginalnyttan, så kallade ICERs (incremental cost-effectiveness ratio). Men underlag saknas för att kunna beräkna ICERs för alla olika alternativ som kan finnas till en ny läkemedelsbehandling exempelvis. 

Medborgarråd för sociala värderingar
För att fatta ett slutgiltigt beslut krävs därför att beräkningarna kompletteras med uppgifter ombefolkningens betalningsvilja, aktuella utgiftsmönster eller bruttonationalprodukten per kapita. Utslagsgivande blir dock vad beslutsfattare och hälso- och sjukvården betraktar som rimliga gränser (cut-off points) för nytta och kostnad.

Här kommer frågor om fördelningsrättvisa in, vilket kräver beslut som tar hänsyn till både vetenskap och sociala värderingar.

– Eftersom våra experter inte är experter på sociala värderingsbeslut, var vi på NICE tvungna att försöka fånga sociala värderingar på annat sätt. Därför tillsatte vi ett medborgarråd, berättade Michael Rawlins.

Rådet, som har ett 30-tal medlemmar, träffas ett par gånger om året och har utvecklat riktlinjer för tillämpningen av sociala värderingar. Därmed har NICE kunnat ge råd om läkemedel som kostar över 30 000 pund (omkring 300 000 kronor) per kvalitetsjusterat levnadsår, exempelvis nya cancerläkemedel, humant tillväxthormon och insulinpumpar. Men, betonade Rawlins, rådets beslut är i högsta grad beroende av den nationella miljön och ska inte automatiskt tillämpas av andra länder med andra förutsättningar. Vilken modell som kan användas måste definieras av varje land beroende på dess egna förutsättningar. 

I framtidens kristallkula såg Rawlins utvecklingen av värdebaserad prissättning (som redan tillämpas i Sverige), tillämpningen av formell viktning för QALY-metodiken och att ett bredare ekonomiskt tänkande tas med i beräkningen.

Ökad följsamhet till Kloka Listan
Professor Lars L Gustafsson, klinisk farmakologi  vid Karolinska institutet och Karolinska universitetssjukhuset , tidigare chef för Läkemedelscentrum och “pappa” till Kloka Listan ersatte docent, överläkare Rickard Malmström och talade om systemet för läkemedelsvärdering inom Stockholms läns landsting.

Kloka Listan förenar evidensbaserad medicinsk kunskap, experternas värderingar och kostnads-nyttoaspekter. Sedan 2003 har vårdcentralernas följsamhet till Kloka Listan stadigt ökat och är numera mycket hög.

Specialistläkemedel står idag för över hälften (54 procent) av läkemedelskostnaderna inom Stockholms läns landsting. En ny värderingsmodell har utvecklats för att möta utmaningen från nya, dyra men viktiga läkemedel, exempelvis inom onkologi och immunterapi.

Med hjälp av bland annat framtidsspaning ("horizon scanning"), hälsoekonomiska studier och kvalitetsvärdering, tillsammans med avnämare, den medicinska fortbildningen och klinisk forskning, har man tagit fran en modell för införande av nya läkemedel på ett ordnat sätt. En ny publikation av Rickard Malmström och medarbetare beskriver som exempel ordnat införande av den nya trombinhämmaren dabigatran [1] .

Kloka införanderiktlinjer behövs
Det roliga med detta system är det tvärdisciplinära samarbetet, sade professor Gustafsson. Viktig är utbildningen i kritisk läkemedelsvärdering, där klinisk farmakologi spelar en nyckelroll likom oberoende forskningsexperter . Dessa är också en förutsättning för ett ordnat införande, där det finns goda möjligheter för Karolinska institutet och sjukvården i Stockholm att vara en global ledare. Nästa steg efter Kloka Listan och Kloka råd måste bli Kloka införanderiktlinjer, sade Lars L Gustafsson avslutningsvis.

Docent, överläkare Ylva Böttiger beskrev arbetsmodellen för Läkemedelsinformationscentralen (Karolic) vid avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Karolic utreder läkemedelsrelaterade frågor som uppkommer i den kliniska vardagen, på ett strukturerat och evidensbaserat sätt. Verksamheten, som startade på 70-talet, lade också grunden för att utveckla kunskapsdatabaserna Sfinx samt Amning och läkemedel, tillgängliga via Janusinfo och många journalsystem.

– För att utveckla en kunskapsdatabas, som kan fungera som ett beslutsstödssystem för förskrivare, krävs kliniska farmakologer med specialkompetens inom ämnesområdet tillsammans med förståelse för sjukvårdens behov och förutsättningar att inhämta och tolka information. Vi är farmakologins allmänläkare, sade Ylva Böttiger.

Pionjärarbete pekade mot personlig medicin
Professor, överläkare Erik Eliasson, avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset och Karolinska institutet talade om analys av läkemedelskoncentrationer som stöd för individualiserad behandling (therapeutic drug monitoring, TDM), en förutsättning för det som alltmer kommit att kallas ”personalized medicine”,  vars värde Folke Sjöqvist var en av de första att inse, menade han.

Huvudbudskapet var att TDM kan bidra till att karaktärisera farmakokinetiken hos sårbara eller ofullständigt  kartlagda patientpopulationer och därmed förbättra läkemedelsbehandlingen avseende effekt och säkerhet, såväl hos enskilda patienter som särskilda patientgrupper.

Eliasson hänvisade till pionjärarbetet av Wolfgang Hammer och Folke Sjöqvist från 1967 [2], som för första gången visade att plasmakoncentrationer av nortriptylin, ett tricykliskt antidepressivum, kunde skilja sig 30-40-faldigt mellan patienter som fått samma dos av läkemedlet.

Från 1970-talet och framåt har efterfrågan på TDM ökat och innefattar numera ett stort antal läkemedel i arsenalen för rutinanalyser. Idag görs årligen över 60 000 analyser av omkring 100 läkemedelssubstanser vid avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset.

1 300 biverkningar i Swedegene
Docent Pär Hallberg, avdelningen för klinisk farmakologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala talade om biverkningars farmakogenetik och projektet Swedegene. Swedegene, som startade 2008, är ett samarbete mellan Karolinska institutet, Uppsala universitet och Läkemedelsverket med syfte att identifiera eventuella genetiska orsaker till läkemedelsbiverkningar och försöka förebygga att dessa uppstår. Till dags dato finns omkring 1 300 biverkningsfall med biobanksmaterial för genetisk analys insamlade i databasen.

Professor Olof Beck, chef för farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset och Karolinska institutet, talade om nya teknologier och övervakningsverktyg för narkotikamissbruk och dopingkontroll.

Beck anknöt historiskt till EMIT (enzyme-multipled immuno technique), som viktig metod för att sätta fart på TDM-området. I framtiden kommer dock masspektrometrisk teknik att ersätta immunologiska analyser, spådde han.

Spåra narkotika i utandningsluft
Inom bland annat rättsmedicin och brottsbekämpning  ses en stor potential för analyser av torkade blodfläckar och utandningsluft, sade Olof Beck.  Analys av blodfläckar används bland annat inom neonatal screening och malariaforskning. År 2010 publicerades det första arbetet som påvisade möjligheten att spåra amfetamin i narkotikamissbrukares utandningsluft. Explosionen av nätdroger ökar efterfrågan på teknologin.

– Vi har nu nått punkten när vi med hjälp av högupplösande vätskekromotografi/masspektrometri på en och samma gång kan påvisa alla substanser som kan vara av intresse i ett enda prov, sade Olof Beck. Teknologiska framsteg gör det också möjligt att i ett svep göra en totalidentifikation av antikroppar.

Docent Eleni Aklillu, avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska institutet presenterade sin och sina doktoranders forskning på hiv-tuberkuloskomorbiditet. Forskningen har bland annat påvisat farmakogenetiska skillnader mellan  patienter från Etiopien respektive Tanzania med stor betydelse för läkemedelsbehandlingen.

9 miljoner provsvar i databas
Jonatan Lindh, med dr, specialistläkare, avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, talade om databaser inom klinisk läkemedelsvärdering. TDM-databasen vid klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset innehåller omkring nio miljoner analysresultat. De flesta gäller spårning av läkemedel och missbrukspreparat i urin, men omkring en miljon rör läkemedelskoncentrationer i blod. Flera forskningsstudier har använt databasen, som dock saknar heltäckande uppgifter om annan samtidig medicinering.

Susanna Wallerstedt, docent, överläkare, klinisk farmakologi, Göteborgs universitet och medarbetare i Västra Götalandsregionen talade om sin forskning kring läkemedelsgenomgångars effekter och kostnadseffektivitet.

Ingen effekt av läkemedelsgenomgångar
I en så kallad HTA-rapport (hälsoteknologivärdering) publicerad 2012 fann hon och kolleger att särskilt organiserade läkemedelsgenomgångar i särskilda boenden inte minskar mortalitet eller sjukhusinläggningar (se också referatet i tidskriften Evidens från Stockholms läns läkemedelskommitté, nr 1/13).

Samtliga punktestimat låg på fel sida om 1,0, i synnerhet då studier av låg kvalitet exkluderades i en känslighetsanalys angående mortalitet. Konfidensintervallen var dock breda och inte skilda från 1,0. Därmed var skillnaderna inte signifikanta.

De negativa resultaten väckte stort intresse på symposiet. På frågor om tänkbara orsaker svarade Susanna Wallerstedt:

– Varför sågs inga positiva effekter av läkemedelsgenomgångarna? Det kan bero på en så kallad ”team effect”, alltså att när läkaren förväntar sig att någon annan tar hand om läkemedelsbehandlingen, kan det finnas en risk att han/hon inte i samma utsträckning tar det fulla ansvar som han/hon faktiskt har för att bedöma behandlingen till exempel utifrån differentialdiagnostiska överväganden. Ett annat möjligt skäl till våra fynd är att patienter, anhöriga och vårdpersonal kan få olika bud angående läkemedelsbehandlingen om flera personer är involverade. Detta kan påverka följsamheten. Vidare kanske särskilt organiserade läkemedelsgenomgångar riskerar att fokusera på att sätta ut läkemedel och att följa generella riktlinjer, och i det sammanhanget är det viktigt att poängtera att varje patient är unik, och det är läkaren som har kunskap och ansvar för att ta in hela bilden och integrera den.

Wallerstedt redovisade också resultat från en kostnadseffektivitetsanalys i en randomiserad kontrollerad studie, där läkemedelsgenomgångar genomfördes på sjukhus av apotekare. Kostnaden för interventionen var hög, upp till cirka 4 miljoner kronor per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY), och sannolikheten att den var kostnadseffektiv vid en betalningsvilja på 500 000 kronor per QALY var knappt 20 procent.

Register ger stora möjligheter
Björn Wettermark, docent, apotekare, chef för enheten analys och jämförelser, hälso- och sjukvårdsförvaltningen, Stockholms läns landsting talade om farmakoepidemiologi. Området förenar klinisk farmakologi med epidemiologi för att studera läkemedlens användning och effekter på stora befolkningsgrupper. Ämnet tillkom i slutet av 1960-talet som en följd av ökade behov att följa upp läkemedlens effekt och säkerhet. 

– I Sverige finns fantastiska möjligheter genom våra omfattande och robusta register som läkemedelsregistret, dödsorsaksregistret, medicinska födelseregistret, cancerregistret och så vidare. Vi kan göra deskriptiv statistik, mäta prevalensen och incidensen för olika typer av läkemedelsanvändning och annat. Men den stora möjligheten vi har är analytiska studier med kopplingar mellan läkemedel och andra register. I en framtid kan vi hoppas på fler nordiska studier, sade Björn Wettermark, som är medförfattare till en ny översikt av nordiska läkemedelsstudier, som nyligen har publicerats. 

Det är synd att klinisk farmakologi inte är involverad i läkemedelsepidemiologi i många delar av världen, det är en framtida guldgruva, sade han också.

Integrerade internationella insatser behövs
I en global utblick hänvisade professor Lars L Gustafsson till inspiratören, nobelpristagaren och dåvarande KI-rektorn Sune Bergström, som bland annat bidrog till att etablera flera globala WHO-program på hälsoområdet, exempelvis TDR, programmet  för forskning om tropiska sjukdomar. Fler framgångssagor är antiviralbehandling av hiv och alliansen för utvecklingen av läkemedel mot tuberkulos.

I slutet av 1990-talet fanns inga läkemedel i pipeline mot tb, nu utvärderas omkring 15 nya lovande tb-medel i kliniska prövningar. Malaria är ett annat lovande område tack vare forskningssatsningar av det allmänna och privata intressen i förening, så kallade public-private partnerships. Dock finns fortfarande ett gap i translationella insatser som överbryggar laboratoriet och kliniken, exempelvis vad gäller försummade sjukdomar. Här krävs uthålligare investeringar, sade Lars L Gustafsson. 

IT-system är ännu viktigare i låginkomstländer än hos oss, och det är viktigt att etablera och stötta läkemedelskommittéer i flera länder. Kort sagt behövs integrerade  insatser internationellt inom alla delområden, ansåg Lars L Gustafsson.

Temanummer av tidskrift
Temanumret av European Journal of Clinical Pharmacology tillägnat Folke Sjöqvist innehåller bidrag inom områden där FS varit särskilt aktiv och framgångsrik – farmakogenetik, klinisk läkemedelsvärdering (TDM), farmakovigilans, farmakoepidemiologi, läkemedelsinformation, rationell läkemedelsanvändning med mera.

Tidskriftens redaktör, professor Rune Dahlqvist, tidigare chef  för klinisk farmakologi vid Umeå universitetet, numera medicinsk rådgivare på Tandvårds - och läkemedelsförmånsverket TLV samt en av Sjöqvists adepter sade vid symposiet:

– Jag har aldrig träffat en sån visionär person, som täcker in så många olika områden inom forskning och socialt användbara tillämpningar.  Du var tidigt framgångsrik och är en förebild för kommande generationer, fast jag ska inte låtsas att någon kommer upp till din nivå, sade han till jubilaren.

I en inledning till temanumret skriver Dahlqvist: ”Folke har den unika förmågan att identifiera kliniska behov som mål för innovativ forskning och sedan använda resultaten i undervisning, och därefter implementering i klinisk användning”.

Mått på jubilarens betydelse
Professor emeritus Michael Orme, Liverpooluniversitetet sammanställde några mått på jubilarens betydelse för utvecklingen av klinisk farmakologi:

  • Under 18 år från 1994 och framåt har 272 vetenskapliga publikation signerade Folke Sjöqvist citerats över 13 000 gånger.

  • Sjöqvist etablerade klinisk farmakologi som tvärvetenskaplig klinisk disciplin och utvecklade dess potential i många olika riktningar. Två exempel bland många är klinisk läkemedelsvärdering respektive farmakogenetik.

  • Från 1972 till 2005 inhämtade112 individer från 37 länder en större del av sin forskarutbildning vid enheten för klinisk farmakologi, Huddinge sjukhus. Av dessa har 33 personer från 18 länder vid Sjöqvists enhet 1968-1996 blivit professorer i klinisk farmakologi runt om i världen. Härtill kommer alla de ST-läkare som fått sin specialistutbildning vid avdelningen.

  • Sjöqvist har tilldelats en lång rad internationella utmärkelser från 1971 och framåt och är bland annat hedersdoktor i fem länder.

I Sverige finns det få om ens någon av de senaste decenniernas ledande kliniska farmakologer som inte under någon period gått i nestorns skola. Flera generationer adepter har befolkat ledande läkemedelsposter inom myndigheter, företag och universitet, nationellt och internationellt. Ingen nämnd, ingen glömd.  

Inte utan konflikter
Utvecklingen av klinisk farmakologi har dock inte skett utan konflikter. I sin översikt noterade Michael Orme motståndet från invärtesmedicin, farmakologi och farmaci. Disciplinen erkänns inte heller som specialitet i en rad länder som exempelvis Belgien, Estland, Frankrike, Grekland, italien, Litauen, Slovenien, Turkiet och Ukraina.

– Den kliniska farmakologin kommer fortsatt att vara tvärvetenskaplig. Men det finns ett behov att få disciplinen erkänd som egen medicinsk specialitet åtminstone i Europa och som viktig för att förbättra tillgången till högkvalitativ hälso- och sjukvård till patienter, sade Orme.

Oenighet om yrkesidentiteten
Avslutningsvis uppstod en diskussion om disciplinens identitet. Borde andra än läkare kunna kalla sig kliniska farmakologer eller inte?

Vissa röster från publiken ansåg att alla legitimerade yrkesutövare med den nödvändiga kompetensen borde kunna kalla sig kliniska farmakologer. Michael Orme ansåg dock att kliniska farmakologer måste vara läkare för att bli trovärdiga, erkända och respekterade. Folke Sjöqvist sade att klinisk farmakologi är ett tvärvetenskapligt kunskapsområde.

– Alla är välkomna, inklusive apotekare och analytiska kemister. Det finns också ett stort behov av statistiker och genetiker. Men det har utvecklat sig en dikotomi mellan diagnos och läkemedelsbehandling, som jag tror bara en förskrivare kan överbrygga. Det gäller att förstå patientens sjukdom, inklusive psykosociala varabler.  För att få ett genomslag inom hälso- och sjukvården, bör man vara doktor. Jag började själv min bana som allmänläkare. 

Michael Rawlins påminde avslutningsvis om hur mycket medicinen förändrats på 40 år och vilken avgörande roll som sjuksköterskor har idag när de flesta patienter är multisjuka. 


David Finer

Uppdaterad: 2013-06-11

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen.hsf@sll.se

Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Information för allmänheten finns på 1177 Vårdguiden.