Nya läkemedel vid diabetes typ 2 diskuterades med företagen

Stockholms läns läkemedelskommitté (SLK) och expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar arrangerade i maj 2013 en hearing med inbjudna läkemedelsföretag om GLP-1-agonister.

GLP-1 är ett inkretinhormon som insöndras från tarmen i samband med måltid. GLP-1 stimulerar fysiologiskt insulinfrisättning och hämmar glukagonfrisättning samtidigt som GLP-1 ger ökad mättnadskänsla och förlångsammar ventrikeltömning.

Inom gruppen av inkretinläkemedel finns två olika verkningsmekanismer: GLP-1-agonister och DPP-4-hämmare som försvårar nedbrytning av GLP-1. Bland GLP-1-agonister finns exenatid i två läkemedelsformer, dels injektionsvätska som ges subkutant två gånger dagligen (Byetta), dels depotsuspension för subkutan injektion en gång per vecka (Bydureon). Dessutom finns liraglutid (Victoza) och lixisenatid (Lyxumia) som ges subkutant en gång dagligen. Den senare ännu ej prissatt av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV).

GLP-1-agonister sänker HbA1c cirka 10 mmol/mol med liten risk för hypoglykemi. Det finns skillnader i den blodsockersänkande effekten bland GLP-1-agonister. Exenatid i veckoinjektion samt liraglutid sänker HbA1c mer än exenatid och lixisenatid men de senare två sänker postprandiella glukosen mer. Det finns två fördelar med GLP-1-agonister jämfört med insulin- och sulfonylurea-preparat bortsett från förbättring av metabol kontroll. Hypoglykemi förekommer mindre ofta och då oftast i kombination med insulin eller sulfonylurea. GLP-1-agonister kan ge viktminskning på några kg men stora variationer kan föreligga.

Oklar långtidssäkerhet

Under flera år har det diskuterats om en ökad risk för pankreatit, och i förlängningen pankreascancer, finns i samband med inkretinbehandling. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har nyligen publicerat en rapport, där slutsatsen är att det fortfarande finns vissa oklarheter med avseende på långtidsdata för pankreassäkerhet.

Kroppseget GLP-1 har en mycket kort halveringstid (1–2 minuter) och frisätts stötvis medan till exempel exenatid i veckoberedning har en halveringstid på upp till två veckor och har en farmakologisk långverkande stimulering. Vad detta innebär långsiktigt är för närvarade okänt. 

Nyligen har presenterats uppgifter att GLP-1-agonister har en liten hjärtfrekvens-höjande effekt av oklar betydelse. En ökad hjärtfrekvens kan vara en prediktor för kardiovaskulär sjuklighet.

Frågor som diskuterades på mötet

Vilket primärt utfallsmått har man valt?

HbA1c har varit det huvudsakliga effektmåttet men i enstaka studier har postprandiellt glukos använts som primärt effektmått. Man har funnit en HbA1c-sänkning på upp till 1,9 procent (cirka 19 mmol/mol) beroende vilken HbA1c-nivå som initialt förelåg.

Flera studier som har kardiovaskulära utfallsmått avslutas de närmaste åren. Först ut är Elixa 2014 som studerar lixisenatid, följt av Leader (liraglutid) 2016.

Hur definieras en kliniskt relevant effekt?

ADA (American Diabetes Association), EASD (European Association for the Study of Diabetes) och IDF (International Diabetes Federation) har framfört att en sänkning av HbA1c på 3–5 mmol/mol kan anses kliniskt relevant vilket GLP-1-agonister uppnår. Man kan anse att en HbA1c-sänkning på 10 mmol/mol utan hypoglykemi eller viktökning skulle vara en viktig klinisk markör.

Hur långa har studierna varit?

De flesta studier har varit 26 veckor men det finns även längre studier med effekt och biverkningsvärden upp till 104 veckor. I en oblindad studie Duration-1 finns data upp till tre år.

Hur många avbryter studierna?

Enligt presenterade data avbryter upp till 10 procent  på grund av  illamående och kräkningar.

Number needed to treat (NNT)?

Om primära effektmåttet är HbA1c-sänkning, vilket är en indirekt effektparameter, är NNT ej tillämpligt. Om man använder sig av ett sammansatt utfallsmått som en HbA1c-sänkning på 10 mmol/mol utan hypoglykemi och viktökning skulle cirka tre personer med diabetes behöva behandlas för att en ska nå målet.

Vanligaste och viktigaste biverkningarna?

Gastrointestinala biverkningar är vanligast förekommande. Mer fruktad biverkning är akut pankreatit som förefaller vara dubbelt så vanligt med inkretinbehandling jämfört med annat blodsockersänkande medel. Det finns beskrivet enstaka fall av njursvikt, sannolikt beroende på illamående, kräkningar och intorkning hos personer med nedsatt njurfunktion.  Pulsökning angavs till 1,86 slag/minut. Pankreascancer och tyreoideacancer har diskuterats av Peter Butlers forskargrupp . En teoretisk förklaringsmodel har presenterats. Kraftig kritik mot den studien har dock framförts.

Vilken plats i terapiarsenalen?

Behandlingsalgoritmen från ADA respektive EASD 2012 refererades. GLP-1-agonister kan vara ett alternativ vid kraftig övervikt och eller vid hypoglykemiproblematik och bör seponeras om HbA1c-sänkning är mindre än 10 mmol/mol och viktreduktionen mindre än 3 procent inom sex månader.

Ett antal nya läkemedel vid diabetes har registrerats senaste åren. Effekten på komplikationer och långtidssäkerhet är fortfarande oklara.

Vid mötet deltog förutom representanter för SLK även andra sakkunniga samt personer från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Programmet för hearingen innehöll bakgrundspresentationer från expertrådets ledamöter samt förskrivningsstatistik. De inbjudna företagen Astra Zeneca/Bristol Myers Squibb, Novo Nordisk och Sanofi svarade också på i förväg utsända frågor kring de specifika läkemedlen innan en slutlig övergripande diskussion fördes utan företagen närvarande.


Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Uppdaterad: 2013-10-10

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen.hsf@sll.se

Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Information för allmänheten finns på 1177 Vårdguiden.