Symposium synade strategierna som ger systematisk slagsida i sponsrade studier

När kan två behandlingar sägas vara lika bra? Frågan var temat för ett symposium anordnat av Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar och Läkemedelsgruppen vid Karolinska Universitetssjukhuset nyligen.
Uttytt syftar rubriken på hur man kan jämföra liknande läkemedel utan bra direkta jämförelser och kanske till och med fastställa att ett läkemedel har effekt i avsaknad på formell dokumentation, förklarade Paul Hjemdahl, ordförande i expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar tillsammans med docent Mats Palmér, ordförande för läkemedelsgruppen på Karolinska Universitetssjukhuset och medlem av expertgruppen för endokrinologi, metabolism och diabetes inledningsvis.

Symposiet inleddes av professor Curt Furberg, välkänd forskare och stridbar debattör, verksam vid Division of Public Health Sciences, Wake Forrest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, USA.

Antalet riktigt stora nya läkemedelsgenombrott har minskat, samtidigt som snarlika läkemedel med lägre marginalnytta blivit fler. Det är delvis ett pris för alla framgångar vi sett under de senaste 50 åren, menade professor Furberg.

Samma indikation kan ofta behandlas med flera läkemedel, från skilda läkemedelsklasser. Därmed ökar konkurrensen om marknadsandelar och industrins behov av jämförande kliniska prövningar.

– Jag är en varm anhängare av industrin och dess enorma bidrag till minskad mortalitet, morbiditet och lidande, betonade professor Furberg.

Systematisk slagsida i studier
Samtidigt ville han belysa tveksamma strategier som tillämpas i kampen för att försöka etablera överlägsenheten hos de egna läkemedlen.

I ett arbete i Jama 2003 redovisades 61 prövningar där NSAID-läkemedel jämfördes vid reumatoid artrit. Det fanns en systematisk slagsida, en bias, till förmån för de läkemedel, som tillverkades av studiens sponsor. I 28 procent av fallen var sponsorns läkemedel effektivare än konkurrenternas, i 72 procent lika bra och i inget enda fall sämre. Vad gällde biverkningar, utföll jämförelsen i 86 procent av fallen till sponsorläkemedlets fördel.

I en annan studie av metaanalyser publicerad 2006 i American Journal of Psychiatry visade det sig att 51 procent av sponsorstödda prövningar utföll till det egna läkemedlets fördel mot bara 16 procent för icke-vinst-stödda prövningar. Andra studier pekar i samma riktning. Furberg:

– Industrin lyckas alltså designa studier som ger de resultat man vill ha. Man använder olika strategier för att ge ett visst intryck:
  • Troliga vinnare finansieras selektivt.


  • Sannolikheten är mindre att prövningar, som utfaller till sponsorns nackdel, blir publicerade, så kallad ”publication bias”.


  • Prövningar med negativa trender avbryts i förtid; det har exempelvis gällt CONVINCE-prövningen vid hypertoni, studier av järn-bindande ämnen, så kallade järn chelatorer vid talassemi, iv immunglobulin vid neonatal sepsis, taxol vid ovarialcancer, liposomalt doxorubicin mot cancer, en fluvastatinprövning med äldre vuxna, en diltiazemstudie och så vidare.


  • En studiedesign används som gynnar det egna läkemedlet genom orättvisa jämförelser, t.ex. vad gäller jämförelseläkemedlets beredning, dosering eller valet av läkemedel, exempelvis i LIFE-studien om hypertoni, där losartan ställdes mot sannolikt den minst effektiva betablockeraren atenolol; istället borde det ställts mot diuretika.


  • Analys, avrapportering och/eller publicering manipuleras, exempelvis genom att man under eller efter studien genomförts ändrar förspecificerade utfallskriterier eller inte tar tillräcklig hänsyn till uppgivna jävsförhållanden hos rapportörerna.


Några av professor Furbergs förslag för att råda bot på missförhållandena:
  • Alla människor bör vara försiktigare med att acceptera fynd från jämförande läkemedelsprövningar.


  • Kontrollmyndigheterna bör införa riktlinjer för jämförande prövningar.


  • Forskarna bör vara mer kritiska till de prövningsprotokoll som industrin föreslår.


  • De vetenskapliga tidskrifterna bör hårdare kontrollera inkomna artiklar.


  • WHO bör införa en obligatorisk offentlig prövningsregistrering, som säkrar att prövarna verkligen följer de uppställda protokollen.
Prövningsbrister ur myndighetsperspektiv
Hans Melander, statistiker, Läkemedelsverket, diskuterade problemet ur myndighetsperspektiv:

– Verkets uppgift är att granska registreringsansökningar med avseende på kvalitet, säkerhet och effekt. Vissa parter menar att man skulle begränsa sig till en värdering av absolut nytta/risk. Andra menar däremot att verket också skulle kunna göra en relativ utvärdering, en jämförelse med alternativa läkemedelsbehandlingar. Detta motsvarar trenden i Europa men upplevs ändå ofta av industrin som ett fjärde hinder för registrering som saknar stöd i lagstiftningen.

– Vi vill se bevis för ett nytt medels överlägsenhet mot placebo och gärna att det är lika bra eller bättre än en redan godkänd behandling. Problemet är att man ibland nöjer sig med att enbart jämföra med en godkänd behandling, och hur säkra blir slutsatserna?

Melander gav ett exempel.

– Inför registreringen av buspiron mot generaliserad ångest fanns det sex amerikanska studier som visade på en tendens till sämre effekt jämfört med bensodiazepiner. Vi var tveksamma till registrering. Företaget gjorde då en studie, där medlen jämfördes på svenska vårdcentraler. Men det var svårt att rekrytera tillräckligt med patienter, särskilt med svårare ångest.

– Ett välkänt fenomen är att ju längre tid som en studie går, desto större är tendensen att inkludera patienter med lindrigare symtom och som egentligen inte möter inklusionskriterierna. Resultatet blev att preparatet visade på god effekt men på patienter som kanske egentligen inte skulle ha behandlats med läkemedlet.

Andra brister med prövningarna som gör det svårare att hitta skillnader mellan studie- och kontrollgrupper är: otydliga studieprotokoll, ”fel” patienter, okänsliga mätmetoder, för många mätningar, för få/sena mätningar, dålig följsamhet, otillåten samtidig medicinering, och att man drar slutsatser av utfallet som inte är godtagbara enligt ursprungssyftet, ”intention-to-treat”.

Det är nödvändigt att ha med placebogrupper i studierna, särskilt när skillnaderna mellan nya (test-) och äldre (referent-) medel inte är så stora, betonade Melander och gav flera exempel.

Verket vill så långt möjligt se studier som visar på skillnader mot placebo, särskilt när effekten av referentbehandlingen är variabel och inte alltid reproducerbar, testbehandlingen potentiellt sämre än referent behandling och effektstorleken modest.

Skillnader mellan ARB-läkemedel
Professor Paul Hjemdahl diskuterade skillnader mellan angiotensinreceptorblockerare (ARB) ur ett metaperspektiv. Han citerade inledningsvis en SBU-rapport från 2004, som visade att de olika grupperna av blodtryckssänkande läkemedel som vanligen används i Sverige (tiaziddiuretika, ACE-hämmare, kalciumantagonister, ARB och beta-blockerare) ger en likartad sänkning av blodtrycket och likartat skydd mot hypertonins komplikationer.

För enskilda individer kan dock effekter och biverkningar av olika typer av läkemedel variera. Därför kan det krävas byte av läkemedel eller tillägg av ett eller flera kompletterande läkemedel för att sänka blodtrycket tillräckligt.

Eftersom medlen ansågs så pass likvärdiga hamnade kostnads-/nyttojämförelser mer i fokus. Den mest kostnadsdrivande läkemedelsgruppen var just ARB.

Expertgrupperna för hjärta-kärl och njursjukdomar har gett rådet att i första hand välja ACE-hämmare framför ARB även vid nedsatt njurfunktion och begränsa användning av ARB till patienter med ACE-hämmartolerans. Olika nationella och internationella riktlinjer anger ACE-hämmare som förstahandsmedel och ARB som alternativ för RAS-blockad vid ett flertal indikationer.

Diabetesnefropati har varit en särskild ”nisch” för ARB. Resultatet av en metaanalys 2004 av ACE-hämmare mot ARB vid diabetesnefropati av Stripoli och medarbetare visade emellertid att de förra hade en fördel avseende mortalitet jämfört med ARB men identiska njureffekter.

ONTARGET-studien, den största direkta jämförelsen mellan en ACE-hämmare och en ARB (ramipril mot telmisartan) på sammanlagt drygt 25 000 patienter visade inga skillnader i primära händelser.

Kombinerad behandling gav bara fler biverkningar och påverkade njurarna negativt, så att exempelvis fler hamnade i dialys. Andra studier har också visat att dubbel RAS-blockad inte bör användas, annat än för ett fåtal fall av svårt njursjuka med massiv proteinuri. Vid hjärtsvikt är det viktigare att titrera upp ACE-hämmardosen och överväga tillägg av spironolakton än att ge dubbel RAS-blockad.

Paul Hjemdahl:

– En principiell fråga är hur mycket man kan tro på subgruppsanalyser i studier där man inte hittar övergripande skillnader.

– Finns några väsentliga skillnader mellan olika ARB, eller är det inte rentav så att RAS-blockad med ACE-hämmare eller ARB ger en ”klasseffekt” som motiverar förstahandsrekommendationen av ACE-hämmare? Vid hjärtsvikt är emellertid doseringen inte självklar, varför det är bra att välja en ARB som har dokumenterad ”måldos”.

– Trots att TLV (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) begränsade subventionen för ARB 2008 till ACE-hämmarintoleranta patienter, har förskrivningen fortsatt ungefär som förut. Många patienter som stått på behandlingen får förstås fortsätta. I Stockholm är vi emellertid näst sämst i landet på att ge ”nya” patienter ARB först sedan de provat ACE-hämmare. En liten förskjutning mot ACE-hämmare börjar dock skönjas. Våra rekommendationer har haft blygsam effekt, sa professor Hjemdahl.

Glitazoner i fokus
Docent Mats Palmér, klniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge talade om likheter och skillnader mellan rosiglitazon och pioglitazon for oral behandling av typ 2-diabetes.

– Många studier visar värdet av bra metabol kontroll för att förebygga mikrovaskulära komplikationer. Men värdet av förebyggande åtgärder är inte alls lika väl visat för makrovaskulära komplikationer. Tvärtom kan effekten bli den omvända, om man går för hårt fram.

Vid registreringen av glitazoner fanns data som visade på en måttlig blodsockersänkning, små lipideffekter och en ospecifik verkningsmekanism som talade för minskad risk för progress av diabetes.

– Med tanke på den ospecifika verkningsmekanismen var vi oroliga för att det kunde uppstå biverkningar efter en längre tids användning, men medlen godkändes. Då tänkte man att biverkningarna kanske skulle upptäckas i klinisk rutin på sikt. Men om man tänker efter, kommer den genomsnittlige distriktsläkaren i kontakt med så få fall, att detta nog inte stämmer. Det visar sig nu tio år efter registrering att glitazoner medförde en två-tre gånger förhöjd frakturrisk. Denna biverkan gäller enbart glitazoner, inte andra antidiabetika, och är dosberoende. Den teoretiska bakgrunden är att glitazonerna medför att stamcellerna i benmärgen i ökad utsträckning omvandlas till fettceller istället för benceller. Senare studier har också visat att glitazonanvändning är behäftad med en ökad infarktrisk.

– Huvudlinjen i amerikanska rekommendationer idag är att använda de äldre medicinerna, medan rosiglitazon är helt borta i dag. Glitazonerna har skrivits ut för mycket. Man kan fråga sig om de alls har någon plats i diabetesbehandlingen, slutade docent Mats Palmér.

SSRI-preparat vid GAD
Med dr Tove Gunnarsson diskuterade skillnader mellan SSRI-preparat och alternativen vid behandling av ångestsyndrom. Hon redovisade studier där symtomminskning mätts enligt HAMA, en etablerad skala för att mäta ångest. De flesta av studierna är visserligen korta men har använt sig av placebogrupper.

I en studie jämfördes escitalopram mot paroxetin i 24 veckor, men den visade ingen skillnad utom att fler patienter avbröt behandlingen i paroxetingruppen. I en annan studie av paniksyndrom (Stahl 2003) jämfördes escitalopram och citalopram mot placebo. Minskningen var signifikant för escitalopram men inte för citalopram och placebo. Det primära effektmålet, antalet panikattacker, visade en minskning efter tio veckor som för citalopram var signifikant. Men, frågade Gunnarsson, har de små skillnaderna mot placebo någon praktisk klinisk betydelse?

En jämförelse mellan pregabalin, venlafaxin och placebo visade att båda var effektiverare än placebo, men att placeboeffekten var imponerande. Överhuvudtaget är placeboeffekten påtaglig vid generaliserad ångest. I den andra vågskålen fanns mera biverkningar av venlafaxin, upp till 30 procent studieavbrott, varav två av tre på grund av biverkningar. I studien hade man dock successiv dosökning av pregabalin, men inte av venlafaxin, vilket missgynnar det senare medlet.

En effektstorleksanalys av läkemedelsbehandlingar för generaliserad ångest (Hidalgo et al, 2007) visade små skillnader mellan placebo och aktiva läkemedel. Generellt gäller att man får ganska likvärdiga resultat för olika typer av läkemedel, att få studier har jämfört aktiva behandlingar, och att det är svårt att dra jämförande slutsatser av studierna.

David Finer

Uppdaterad: 2009-07-24

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen@sll.se

Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Information för allmänheten finns på 1177 Vårdguiden.