Osteonekros i käkbenet i samband med behandling med specifika osteoporosläkemedel

Bakgrund

Osteonekros i käkbenet (ONJ) i samband med behandling med benresorptionshämmande läkemedel rapporterades första gången år 2003 [1].

Bisfosfonater har funnits som registrerat läkemedel sedan 1995 och har flest rapporterade fall av ONJ i samband med osteoporosbehandling. Denosumab registrerades för osteoporosbehandling år 2010 och ONJ har rapporterats även i samband med denna behandling.

ONJ drabbar mandibeln 2–5 gånger oftare än maxillan. Osteonekros i käkbenet kan uppkomma spontant, efter strålbehandling (ORN), vid långvarig systemisk kortisonbehandling, nedsatt immunförsvar, antiangiogenetisk behandling, infektioner eller trauma.

Cirka 5–10 procent av de patienter som behandlas med benresorptionshämmare på grund av cancerrelaterade problem med benstommen drabbas av ONJ. Dessa patienter har cirka 100 gånger högre risk för ONJ än vad som rapporterats vid osteoporosbehandling.

Definition

ONJ i samband med pågående eller avslutad läkemedelsbehandling mot benresorption definieras som fynd av blottat käkben minst åtta veckor hos patient som inte har annan orsak till ONJ inklusive strålbehandling mot området [2].

Stadieindelning

Riskpatient – Kliniskt normal person som har riskfaktorer för ONJ.

Stadium 0 – Har inte exponerat ben men symptom och eventuellt radiologiska förändringar.

Stadium 1 – Exponerat käkben men inga besvär och inga infektionstecken.

Stadium 2 – Exponerat och nekrotiskt käkben, smärta/värk och/eller infektionstecken i området.

Stadium 3 – Exponerat och nekrotiskt käkben, värk, infektionstecken och dessutom mer spridd benexponering, osteolys, patologisk fraktur, en eller flera fistlar.

Patofysiologi

Orsaken till ONJ är multifaktoriell. Benresorptionshämmare påverkar osteoklasterna med minskad aktivitet eller apoptos som följd. Detta leder till sänkt benomsättning och långsammare benremodellering. Inflammation och infektion kan bidra till eller orsaka ONJ. Bisfosfonater kan ha en anti-angiogenetisk effekt vilket ökar risken för ONJ. Negativ påverkan på mjukdelar och immunförsvar har också misstänkts spela en roll i uppkomsten av ONJ.

Bisfosfonat retineras bundet i benvävnad i flera år efter utsatt behandling medan effekten av denosumab avklingar snabbt (månader–år) efter utsättandet.

Epidemiologi

I kliniska prövningar av benresorptionshämmare har incidensen av ONJ varit obetydligt högre än vad som förekommer spontant i populationen, 0,001–0,15 procent per personår med pågående behandling. Registerstudier av rapporterade biverkningar och post-marketing rapporter talar för en ökad risk för ONJ framför allt vid långvarig behandling.

Peroralt bisfosfonat

I stora RCT-studier där ONJ inte varit ett effektmått har incidensen varit mycket låg, 2/100 000. I stora kohortstudier har prevalensen av ONJ hos patienter som behandlats med peroralt bisfosfonat varit 0,1 procent de första fyra åren, därefter 0,21 procent.

Andra stora studier har angivit prevalenser på 0,0004 procent eller 0,004 procent. Svenska siffror anger en incidens på 67 fall per 100 000 patientår med per oral bisfosfonat. För alendronat anges en risk på 2,5/10 000 personår för ONJ som kräver operativ åtgärd.

IV bisfosfonat eller denosumab

Prevalens efter tre års behandling med zoledronat har rapporterats vara 0,017 procent, oförändrat efter sex års behandling. Incidensen för ONJ vid behandling med iv bisfosfonat kan vara 0–90 fall per 100 000 patientår. ONJ vid behandling med denosumab har sannolikt en liknande prevalens.

Bland placebobehandlade studiepatienter har man rapporterat en prevalens av ONJ på 0–0,02 procent.

Riskfaktorer

• Långa behandlingstider har rapporterats öka risken för ONJ [3].
• Operativa ingrepp i käkar ökar risken för ONJ. I vissa studier har mer än 50 procent av patienterna med ONJ nyligen genomgått extraktion av minst en tand. En beräkning av risken för ONJ efter tandextraktion har föreslagits vara 0,5 procent baserat bland annat på en studie av 194 bisfosfonatbehandlade patienter som fick en eller flera tänder extraherade och en av dessa patienter drabbades av ONJ. Risken för ONJ efter andra operativa ingrepp i käkarna är inte kända men bedöms vara av ungefär samma storlek.
• Löständer tros eventuellt öka risken för ONJ på grund av ökad risk för skador i munnens slemhinnor.
• Andra sjukdomar i munnen ökar risken för ONJ till exempel parodontit eller rotspetsinfektioner.
• Fler kvinnor än män har drabbats av ONJ vilken kan bero på att fler kvinnor behandlas med osteoporosläkemedel.
• Dålig munhygien liksom hög ålder ökar risken för ONJ.
• Andra läkemedel. Systemisk kortisonbehandling, cytostatika och antiangiogenetiska läkemedel ökar risken för ONJ. Flera andra läkemedel har misstänkts öka risken för ONJ bland annat protonpumpshämmare och metotrexat.
• Andra samtidiga sjukdomar. Samtidig cancersjukdom ökar risken för ONJ. Diabetes mellitus och anemi har i vissa studier associerats till ökat risk för ONJ. Även D-vitaminbrist har misstänkts öka risken för ONJ.
• Tobaksbruk har i vissa studier kopplats till ökad risk för ONJ.
• Genetik. Några studier har hittat polymorfismer som associerar till ökad risk för ONJ.

Förebygga osteonekros

Flera studier har systematiskt screenat för och behandlat tandproblem hos cancerpatienter innan start av behandling med benresorptionshämmande läkemedel och redovisar lägre incidens av ONJ än i retrospektiva grupper utan tandläkarkontakt. Vid tandläkarkontakten ska också ingå råd om optimal egenvård av tänderna.

Behandling inför tandextraktion och andra operativa ingrepp

Det finns inte tillräcklig evidens och därför inte konsensus kring värdet av uppehåll med benresorptionshämmare före och efter exempelvis en tandextraktion. I dagsläget anses att patienter med behandling som pågått högst 3–4 år kan genomgå operativa ingrepp i käkarna och eventuellt fortsätta med behandlingen. Patienter som behandlats mer än fyra år eller har andra riskfaktorer exempelvis reumatoid artrit, systemisk kortisonbehandling, diabetes eller rökning ska göra uppehåll med behandlingen tills ingreppet har läkt.

Om möjligt görs uppehåll med behandlingen två månader före och tre månader efter ingrepp i munnen tills både käkben och slemhinnor läkt. (Säkerhetsprincip utan evidens för säkra vinster).

Behandling av etablerad osteonekros

I tidiga stadier kan behandlingen vara konservativ med aktiv uppföljning och behandling av smärta. Infektioner ska alltid behandlas. I senare stadier kan operativa ingrepp behöva göras av specialist i käkkirurgi. Flera experimentella behandlingsmöjligheter prövas i pågående studier.

Sigridur Björnsdottir och Maria Sääf för Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för endokrina sjukdomar

Faktagranskning
Göran Gynther, docent i käkkirurgi, tandvårdschef Region Gotland, enhetschef Mun- och käkcentrum Visby lasarett
Mattias Ulmner, övertandläkare, specialist i käkkirurgi, Karolinska universitetssjukhuset
Mika Sternudd, sjukhustandläkare, Visby lasarett.

Källa

1. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1115-7. PubMed
2. Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O'Ryan F et al; International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res. 2015 Jan;30(1):3-23. PubMed
3. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, O'Ryan F; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw--2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct;72(10):1938-56. PubMed
4. Riktlinjer för käkkirurgisk behandling av bisfosfonat– samt denosumabbehandlade patienter samt av patienter med MRONJ. Ulmner M Styrande dokument , Käkkirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Giltig from 2015 01 14. Tillgängligt för den som når Karolinska universistetssjukhusets intranät.