Antikoagulantiabehandling av patienter med cancersjukdom och förmaksflimmer

Strokeprofylax viktig vid förmaksflimmer (FF)

Strokerisken vid FF ökar med stigande ålder och skattas individuellt med CHA₂DS₂-VASc skalan [1,2]. Behandling med orala antikoagulantia (OAK) minskar risken att drabbas av stroke med 60–70 procent men ökar risken 2–3 gånger att drabbas av allvarliga blödningar. Gällande riktlinjer förordar OAK-behandling, företrädesvis med NOAK, vid CHA₂DS₂-VASc ≥2 poäng för män och ≥3 poäng för kvinnor samt att överväga OAK-behandling vid 1 respektive 2 poäng [2]. Modifierbara riskfaktorer för blödning ska i görligaste mån åtgärdas. ASA har mycket sämre effekt på strokerisken men medför lika stor blödningsrisk som OAK. I Region Stockholm rekommenderas apixaban (Eliquis) i första hand och dabigatran (Pradaxa) eller warfarin (Waran) i andra hand. NOAK används nu oftare än warfarin vid FF i Region Stockholm [3].

Cancer, trombos och blödning

Cancer är en mycket heterogen sjukdomsgrupp med varierande inverkan på hemostatiska mekanismer [4,5]. Olika behandlingsmodaliteter påverkar också riskerna för både trombos och blödning. Generellt är risken för ischemisk stroke ökad men också risken för blödning.

De cancertyper som är mest trombogena är cancer i pankreas, mage och hjärna.

Blödningsrisken ökar vid tumörer med slemhinneengagemang; framför allt gastrointestinalt och urogenitalt, men också vid kärlinvasivitet och bildning av patologiska kärl. Sekundär trombocytopeni, njur- och leverpåverkan, till exempel metastaser, kan påverka hemostatisk kapacitet och ge en ökad blödningsrisk. Det senare kan ske både direkt och indirekt via förändrad metabolism och utsöndring av antikoagulantia och antitrombotiska läkemedel.

Antitumoral behandling (kirurgi, kemoterapi, strålning) kan ge en ökad blödningsrisk direkt vid behandlingstillfället men också under kortare eller längre tid efteråt. Särskilt strålskadad vävnad (till exempel slemhinna i tarm eller urinblåsa) kan utgöra blödningslocus långt efter avslutad behandling.

Vid uppkommen blödning är det viktigt att utreda orsaken, särskilt om den är gastrointestinal eller urogenital.

Förmaksflimmer och cancer

Eftersom förekomsten av både FF och cancer ökar med stigande ålder är sådan samsjuklighet relativt vanlig. I Stockholmsregionen har 20 procent av FF-populationen en tidigare cancerdiagnos.

Cancersjukdom förefaller även öka risken att insjukna i FF på grund av en ökad förekomst av co-morbiditeter (till exempel hypertoni, hjärtsvikt, diabetes), en direkt tumöreffekt (dehydrering, sympatikusaktivering relaterad till ångest och/eller smärta, ökad inflammatorisk aktivitet) eller cancerbehandlingar (kirurgi, antitumorala läkemedel, hormonella behandlingar) [6].

Vid samtidig förekomst av FF och cancer är en god strokeprofylax extra viktig på grund av den ökade trombosrisken. När behandling av de två tillstånden krockar och får man prioritera cancerbehandlingen och försöka lösa problem med AK-behandlingen eller eventuellt avstå från strokeprofylax under cancerbehandlingsperioder eller i livets slutskede. Beslut om AK-behandling hos patienter med aktiv cancer bör åligga den onkologiska enhet som ansvarar för cancerbehandlingen, vid behov i samråd med koagulationsexpert och/eller kardiolog.

Kort om aktuella antikoagulantia

Warfarin är en vitamin K antagonist som påverkar bildningen av faktorerna II (trombin), VII, IX och X i koagulationssystemet. Effekten inträder successivt under 3–5 dagar och avtar successivt under lika lång tid. Dosbehovet varierar stort beroende på genetiska och dietära faktorer samt läkemedelsinteraktioner. Ett terapeutiskt ”fönster” med PK(INR) 2,0–3,0 ger den bästa balansen mellan antitrombotisk effekt och risken för blödningar. Tiden inom rekommenderat intervall (TTR) som speglar kvaliteten i warfarinbehandling av den enskilda patienten bör vara >70 procent. Warfarin har visats minska risken för stroke med cirka 65 procent jämfört med placebo och halvera den jämfört med ASA. Självmätningar av PK(INR) och egenkontroll av doseringar (efter utbildning) ger en god patienttillfredsställelse och utmärkta resultat. Antidoter är vitamin K och protrombinkomplex-koncentrat (PCC). Patienter med mekanisk hjärtklaff, måttlig–svår mitralisstenos och antifosfolipidsyndrom ska behandlas med warfarin och inte med NOAK. Vid uttalad nedsättning av njurfunktionen är warfarin förstahandsalternativet; apixaban kan övervägas men patienterna bör då skötas vid specialintresserad mottagning. Patienter med dialys utgör specialfall där individualiserad bedömning ska ske.

Vi har fyra NOAK på marknaden, förutom apixaban (Eliquis) och dabigatran (Pradaxa) även rivaroxaban (Xarelto) och edoxaban (Lixiana). Dabigatran är en direktverkande trombinhämmare medan de övriga är direktverkande Faktor Xa-hämmare. En beskrivning av dem och en jämförande värdering finns på Janusinfo [7]. Deras effekt sätter in redan efter den första dosen och effekten är direkt proportionell mot plasmakoncentrationen. De har halveringstider kring 10–15 timmar i normalfall men dessa kan förlängas av sänkt njur- eller leverfunktion eller interaktioner med andra läkemedel. Interaktionspanoramat skiljer sig mellan NOAK (se nedan). Apixaban har minst (27 procent) och dabigatran störst (80 procent) beroende av njurfunktionen för sin eliminering. Patienter med eGFR <25–30 ml/min har exkluderats från de stora studierna. Faktor Xa hämmarna är godkända ner till 15 ml/min; dabigatran är kontraindicerat vid eGFR <30 ml/min. Medlen har standarddoseringar som ska passa de flesta patienter och olika rekommendationer finns för när man bör reducera dosen (se Fass).

De olika NOAK har i var sin pivotal FF-studie visats vara minst lika effektiva och säkra som warfarin och detta har bekräftats i flera observationella studier inklusive en från vår region [8]. Alla NOAK minskar risken för hjärnblödning jämfört med warfarin men risken för gastrointestinala blödningar var ökad med dabigatran, rivaroxaban och edoxaban i standarddoseringar men inte med apixaban som totalt sett var associerad med färre allvarliga blödningar än warfarin. NOAK behöver inte monitoreras som för warfarin men samtliga NOAK kan i Stockholm koncentrationsbestämmas som stöd för dosjusteringar (vid misstanke om risk för ackumulering, extrem vikt, med mera) eller i samband med beslut om åtgärder vid blödningar eller inför kirurgi.

Dabigatran har en specifik antidot (Praxbind) som kan användas vid blödningar och inför akuta ingrepp där signifikant antikoagulerande effekt bör undvikas. En antidot mot FXa-hämmarna (andexanet alfa) har ett villkorat godkännande från EMA. Tills vidare kan PCC användas såsom för warfarin med beaktande av riskerna för protrombotisk effekt. NOAK har relativt korta halveringstider och det kan räcka med att vänta ut tillräcklig eliminering. Mer information finns på Janusinfo [9]. Rådgör gärna med koagulationsjouren.

Lågmolekylärt heparin, LMH, ges subkutant och verkar genom direkt hämning av Faktor Xa. Det har en framträdande roll i behandlingen av venös trombo-emboli (VTE) [4,5,10] men saknar egentlig dokumentation avseende förebyggande av stroke vid FF eller som trombo-emboliprofylax vid mekanisk hjärtklaffprotes. LMH bör på dessa indikationer endast ges i speciella situationer, till exempel när OAK inte kan ges på grund av otillförlitlig effekt hos patienter som är illamående och kräks.

Det saknas evidens för vilken dos av LMH som ska eftersträvas vid FF. Koagulationsjouren rekommenderar 100–150 E/kg baserat på klinisk erfarenhet. LMH ska dosanpassas vid trombocytopeni respektive njurfunktions-nedsättning. Effekten når max efter 3–4 timmar och halveringstiden är 2–4 timmar vid normal njurfunktion. Blödningsrisken är inte ökad jämfört med OAK.

Läkemedelsinteraktioner

Warfarin

Interagerar med många läkemedel med risker för ökad eller minskad antikoagulantiaeffekt, även om alla interaktioner inte är av klinisk betydelse. Före insättning ska alltid potentiella läkemedelsinteraktioner kontrolleras så att man startar med lämplig dos. Fortsatt dosering sker med ledning av PK(INR) mätningar på sedvanligt sätt. Vid dosändring, vid in- och utsättning av interagerande läkemedel kontrolleras PK(INR) tätare till dess ny underhållsdos har etablerats. Observera att det tar lång tid (1–2 veckor) innan ny jämvikt etablerats.

NOAK

Samtliga NOAK interagerar med läkemedel som påverkar transportproteinet P-gp. Starka hämmare eller inducerare av P-gp kan föranleda dosjusteringar eller kontraindikationer. Apixaban och rivaroxaban interagerar även med läkemedel som metaboliseras via CYP3A4. Dabigatran interagerar inte och edoxaban endast försumbart via CYP3A4. Många cancerläkemedel interagerar med NOAK men interaktionernas kliniska betydelse är ofullständigt belysta. Vid behov kan man mäta NOAK-koncentrationen innan och/eller under samtidig behandling med interagerande läkemedel. Kontrollera interaktioner i Fass.se.

Samtidig behandling med trombocythämmare och OAK ger liten eller ingen vinst avseende strokeprofylax vid FF, men ökar blödningsrisken signifikant. Vid kardiologisk indikation för samtidig trombocythämning bör ansvarig kardiolog kontaktas.

Fass listar betydelsefulla interaktioner och det finns även europeiska råd både för stöd vid val av antikoagulantia som mer detaljerade interaktionsuppgifter [6]. I Stockholm finns också möjligheten att i icke-akuta fall få stöd med litteratursökning om interaktioner och biverkningar via läkemedelsinformationscentralen Karolic.

LMH interagerar inte farmakokinetiskt med andra läkemedel men blödningsrisker förstärks av andra behandlingar som ökar blödningsbenägenheten.

Behandlingsrekommendationer vid cancer

Strokeprofylax är viktig vid samtidig malignitet på grund av den ökade strokerisken men den ökade blödningsrisken måste också beaktas. Skatta strokerisken med CHA₂DS₂-VASc och utvärdera patientens riskprofil (Tabell 1). Åtgärda/behandla modifierbara riskfaktorer för stroke väl (god blodtrycks- och blodsockerkontroll, hjärtsviktsbehandling, rökning, med mera). Åtgärda om möjligt även riskfaktorer för blödning (trombocythämmande läkemedel, överkonsumtion av alkohol, anemi, trombocytopeni, med mera).

Om patienten inte redan står på OAK-behandling, välj NOAK eller warfarin utifrån patientens önskemål och kliniska situation (Tabell 2). I valet mellan olika NOAK är apixaban (förstahandsmedlet inom Region Stockholm) ofta lämpligt på grund av lägre risk för allvarliga blödningar jämfört med övriga OAK eller till patienter med sänkt njurfunktion. För patienter som har viktiga interaktioner via CYP3A4 kan dabigatran eller edoxaban vara lämpliga alternativ. Notera dock att alla NOAK interagerar via P-gp.

För patienter med aktiv cancer kan LMH ersätta OAK för att minska risken för blödningar och eliminera risker för viktiga interaktioner cancerläkemedel. Vid osäker absorption av OAK på grund av illamående/kräkningar bör LMH ges under begränsad tid. NOAK eller warfarin bör (åter)insättas så snart cancerbehandlingen tillåter detta för att säkra en bra strokeprofylax. Beakta blödningsrisker och interaktioner och var frikostig med PPI för att minska risken för magblödningar. I kroniskt skede finns inget hinder att använda OAK för hormonbehandlade patienter med prostata- eller bröstcancer.

För patienter med mycket hög (>140 kg) eller mycket låg kroppsvikt (<50 kg) kan en monitorerad warfarinbehandling vara lämplig. Om NOAK väljs kan kontroll av läkemedels-koncentrationen i blod vara lämplig. För patienter med kroppsvikt <50 kg, speciellt med samtidigt nedsatt njurfunktion och nutritionsproblem, är OAK-behandling svårstyrd och förenad med hög blödningsrisk oavsett om det sker med warfarin eller dosreducerad NOAK.

För patienter med högt serumkreatinin/lågt eGFR bör NOAK ofta dosreduceras enligt Fass; koncentrationsbestämning kan även här vara av värde för att minska risken för för kraftig antikoagulerande effekt.

Konsulter

Trombos/hemostaskonsult finns på:

• Danderyds sjukhus (Hemostascentrum).
• Karolinska universitetssjukhuset, Solna (Koagulationsmottagningen).
• Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge (Antikoagulationsmottagningen) – endast remisser.
• Södersjukhuset (Hematologmottagningen, koagulationskonsult).
• Capio S:t Görans sjukhus (Medicinmottagningen).
  

Koagulationskonsult jourtid: Karolinska universitetssjukhuset, Solna.

Aktuella rekommendationer och praktiska råd om orala antikoagulantia på Janusinfo.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar
Paul Hjemdahl, senior professor/överläkare för projektet Antikoagulantia hos äldre 

Källa

1. Janusinfo. Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer – Lathund. Expertrådsdokument
2. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016 Oct 7;37(38):2893-2962
3. Hjemdahl P, Braunschweig F, Holmström M, Johnsson H, von Euler M, Wallén H, Forslund T. Förbättrad strokeprevention vid förmaksflimmer med NOAK – erfarenheter från Stockholms Län. Läkartidningen. 2018 Oct 26;115
4. Fernandes CJ, Morinaga LTK, Alves JL Jr, Castro MA, Calderaro D, Jardim CVP, et al. Cancer-associated thrombosis: the when, how and why. Eur Resp Rev. 2019 Mar 27;28(151)
5. Al-Samkari H, Connors JM. The role of direct oral anticoagulants in treatment of cancer-associated thrombosis. Cancers. 2018 Aug 15;10(8)
6. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018 Apr 21;39(16):1330-1393
7. Janusinfo. Jämförande värdering av nya orala antikoagulantia (NOAK) vid förmaksflimmer. Expertrådsdokument
8. Forslund T, Wettermark B, Andersen M, Hjemdahl P. Stroke and bleeding with NOAC or warfarin treatment in patients with non-valvular atrial fibrillation: a population based cohort study. Europace. 2018;20;420-8
9. Janusinfo. Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi. Informationsbroschyr
10. Janusinfo. Antikoagulantiabehandling av patienter med cancersjukdom och venös tromboemboli (VTE). Expertrådsdokument