Antikoagulantiabehandling av patienter med cancersjukdom och förmaksflimmer

Strokeprofylax viktig vid förmaksflimmer

Strokerisken vid förmaksflimmer ökar med stigande ålder och skattas individuellt med CHA₂DS₂-VA-skalan [1,2]. Behandling med orala antikoagulantia (OAK) minskar risken att drabbas av stroke med 60–70 procent men ökar risken att drabbas av allvarliga blödningar 2–3 gånger. Gällande riktlinjer förordar OAK-behandling, företrädesvis med DOAK, vid CHA₂DS₂-VA ≥2 poäng samt att överväga OAK-behandling vid 1 poäng [2]. Modifierbara riskfaktorer för blödning ska i görligaste mån åtgärdas. ASA ska inte användas som strokeprofylax på grund av otillräcklig effekt på strokerisken och en blödningsrisk likvärdig den med OAK. I Region Stockholm rekommenderas apixaban (Eliquis) i första hand och dabigatran (Pradaxa) eller warfarin (Waran) i andra hand vid cancerassocierad trombos rekommenderas även edoxaban (Lixiana).

Cancer, trombos och blödning

Cancer är en mycket heterogen sjukdomsgrupp med varierande inverkan på hemostatiska mekanismer [4,5]. Olika behandlingsmodaliteter påverkar också riskerna för både trombos och blödning. Generellt är risken för ischemisk stroke ökad men också risken för blödning.

De cancertyper som är mest trombogena är cancer i pankreas, mage och hjärna.

Blödningsrisken ökar vid tumörer med engagemang av slemhinnor; framför allt gastrointestinalt och urogenitalt, men också vid kärlinvasivitet och bildning av patologiska kärl. Sekundär trombocytopeni, njur- och leverpåverkan, till exempel genom metastaser, kan påverka hemostatisk kapacitet och ge en ökad blödningsrisk. Det senare kan ske både direkt och indirekt via förändrad metabolism och utsöndring av antikoagulantia och antitrombotiska läkemedel.

Antitumoral behandling (kirurgi, kemoterapi, strålning) kan ge en ökad blödningsrisk direkt vid behandlingstillfället men också under kortare eller längre tid efteråt. Särskilt strålskadad vävnad (till exempel slemhinna i tarm eller urinblåsa) kan utgöra en blödningsrisk långt efter avslutad behandling.

Förmaksflimmer och cancer

Eftersom förekomsten av både förmaksflimmer och cancer ökar med stigande ålder är sådan samsjuklighet relativt vanlig. Vid alla typer av av cancer föreligger en ökad multifaktoriell risk för förmaksflimmer [2]. Cancersjukdom förefaller öka risken att insjukna i förmaksflimmer på grund av en ökad förekomst av co-morbiditeter (till exempel hypertoni, hjärtsvikt, diabetes), en direkt tumöreffekt (dehydrering, sympatikusaktivering relaterad till ångest och/eller smärta, ökad inflammatorisk aktivitet) eller cancerbehandlingar (kirurgi, antitumorala läkemedel, hormonella behandlingar). Genom en förbättrad cancervård ökar också andelen patienter som lever med aktiv eller genomgången cancer [3]. I Stockholmsregionen har cirka 26 procent av OAK-behandlade patienter med förmaksflimmer en tidigare cancerdiagnos [4].

Vid samtidig förekomst av förmaksflimmer och cancer är en adekvat tromboembolisk strokeprofylax extra viktig på grund av den ökade trombosrisken. När behandling av de två tillstånden krockar måste cancerbehandlingen prioriteras. Beslut om OAK-behandling hos patienter med aktiv cancer bör åligga den onkologiska enhet som ansvarar för cancerbehandlingen, vid behov i samråd med kardiolog och i vissa fall även med koagulationskunnig kollega.

Behandlingsrekommendationer vid cancer

Förmaksflimmer med samtidig malignitet är associerat med en ökad risk för systemisk tromboembolism och stroke varför traditionella riskscore troligen underskattar strokerisken hos dessa patienter [2]. Adekvat strokeprofylax är därför mycket viktig. Den samtidigt ökade blödningsrisken måste också beaktas men ska inte lättvindigt exkludera patienten från behandling. Vissa maligniteter medför en dominerande trombosrisk medan blödningsrisken överväger för andra. Den antitumorala behandlingen spelar även en viktig roll för denna balans. För dessa patienter krävs en noggrann individuell och ofta teambaserad bedömning och omprövning av strategin krävs regelbundet under ett dynamiskt sjukdomsförlopp.

Skatta strokerisken med CHA₂DS₂-VA och utvärdera patientens riskprofil (Tabell 1). Åtgärda/behandla modifierbara riskfaktorer för stroke (till exempel god blodtrycks- och blodsockerkontroll, hjärtsviktsbehandling, rökning) Åtgärda om möjligt även riskfaktorer för blödning (trombocythämmande läkemedel, överkonsumtion av alkohol, anemi, trombocytopeni, etcetera).

Om patienten inte redan står på OAK-behandling, välj DOAK eller warfarin utifrån patientens önskemål och kliniska situation. I valet mellan olika DOAK är apixaban ofta lämpligt på grund av lägre risk för allvarliga blödningar jämfört med övriga OAK eller till patienter med sänkt njurfunktion. För patienter som har viktiga interaktioner via CYP3A4 kan edoxaban vara lämpligt. Notera dock att alla DOAK interagerar via P-Gp.

Beakta blödningsrisker och interaktioner och var frikostig med PPI för att minska risken för magblödningar. I kroniskt skede finns inget hinder att använda OAK för hormonbehandlade patienter med prostata- eller bröstcancer.

Kort om aktuella antikoagulantia

Warfarin är en vitamin K antagonist som påverkar bildningen av faktorerna II (trombin), VII, IX och X i koagulationssystemet. Effekten inträder successivt under 3–5 dagar och avtar successivt under lika lång tid. Dosbehovet varierar mycket beroende på genetiska och dietära faktorer samt läkemedelsinteraktioner. Ett terapeutiskt ”fönster” med PK(INR) 2,0–3,0 ger den bästa balansen mellan antitrombotisk effekt och risken för blödningar. Tiden inom rekommenderat terapeutiskt intervall (TTR) bör vara >70 procent. Warfarin minskar risken för stroke med cirka 65 procent jämfört med placebo. Självmätning av PK(INR) och egenkontroll av dosering (efter utbildning) ger en god patienttillfredsställelse och utmärkta resultat. Antidoter är vitamin K och protrombinkomplex-koncentrat (PCC). Patienter med mekanisk hjärtklaff, måttlig–svår mitralisstenos eller antifosfolipidsyndrom ska behandlas med warfarin och inte med DOAK.

Vi har fyra DOAK på marknaden: apixaban (Eliquis), rivaroxaban (Xarelto) och edoxaban (Lixiana) vilka är direktverkande Faktor Xa-hämmare och dabigatran (Pradaxa) som är en direktverkande trombinhämmare. En beskrivning av dem och en jämförande värdering finns på Janusinfo [5]. Deras effekt sätter in redan efter den första dosen och effekten är direkt proportionell mot plasmakoncentrationen. De har halveringstider kring 10–15 timmar i normalfall men dessa kan förlängas av sänkt njur- eller leverfunktion eller interaktioner med andra läkemedel. Interaktionspanoramat skiljer sig mellan olika DOAK (se nedan). Apixaban har minst (27 procent) och dabigatran störst (80 procent) beroende av njurfunktionen för sin eliminering. Dabigatran är kontraindicerat vid eGFR <30 ml/min/1,73 m². Medlen har standarddoseringar som ska passa de flesta patienter och olika rekommendationer för när man bör reducera dosen (se FASS).

De olika DOAK har i var sin pivotal förmaksflimmer-studie visats vara minst lika effektiva och säkra som warfarin och detta har bekräftats i flera observationella studier inklusive två från Region Stockholm [4,6]. Alla DOAK har lägre risk för hjärnblödning jämfört med warfarin. Risken för gastrointestinala blödningar var ökad med dabigatran, rivaroxaban och edoxaban i normaldoseringar men inte med apixaban som totalt sett var associerad med färre allvarliga blödningar än warfarin. DOAK behöver inte monitoreras som för warfarin men samtliga DOAK kan i Stockholm koncentrationsbestämmas som stöd för dosjusteringar (exempelvis vid misstanke om risk för ackumulering, nedsatt njurfunktion, extrem kroppsvikt, läkemedelsinteraktioner) eller i samband med beslut om åtgärder vid blödningar eller inför kirurgi och andra interventioner. För information om antidoter och försiktighetsåtgärder i samband med blödningar och inför kirurgi, se Janusinfo [7].

Lågmolekylärt heparin, LMH, ges subkutant och verkar genom indirekt hämning av Faktor Xa. Det har en framträdande roll i behandlingen av venös tromboembolism (VTE) [8,9] men saknar egentlig dokumentation avseende förebyggande av stroke vid förmaksflimmer eller som tromboembolisk profylax vid mekanisk hjärtklaffprotes. LMH bör på dessa indikationer endast ges i speciella situationer, till exempel när OAK inte kan ges på grund av otillförlitlig effekt hos patienter som är illamående och kräks. DOAK eller warfarin bör (åter)insättas så snart cancerbehandlingen tillåter detta för att säkra en bra strokeprofylax.

Det saknas evidens för vilken dos av LMH som ska eftersträvas vid förmaksflimmer. Koagulationskonsulten rekommenderar 75 procent av behandlingsdos baserat på klinisk erfarenhet. LMH ska dosanpassas vid trombocytopeni eller njurfunktionsnedsättning. Maximal effekt nås efter 3–4 timmar och halveringstiden är 2–4 timmar vid normal njurfunktion. Blödningsrisken är inte ökad jämfört med OAK.

För patienter med mycket hög (>140 kg) eller mycket låg kroppsvikt (<50 kg) kan en monitorerad warfarinbehandling vara lämplig. Om DOAK väljs kan dalvärde av läkemedelskoncentrationen i blod kontrolleras.

För patienter med kroppsvikt <50 kg, speciellt med samtidigt nedsatt njurfunktion och nutritionsproblem, är OAK-behandling svårstyrd och förenad med hög blödningsrisk oavsett om det sker med warfarin eller dosreducerad DOAK.

Läkemedelsinteraktioner

Warfarin

Warfarin interagerar med många läkemedel med risker för ökad eller minskad antikoagulantiaeffekt, även om alla interaktioner inte är av klinisk betydelse. Före insättning ska potentiella läkemedelsinteraktioner kontrolleras så att man startar med lämplig dos. Fortsatt dosering sker med ledning av PK(INR) mätningar. Vid dosändring och vid in- och utsättning av interagerande läkemedel kontrolleras PK(INR) tätare till dess ny underhållsdos har etablerats. Observera att det tar lång tid (1–2 veckor) innan ny jämvikt etablerats.

DOAK

Samtliga DOAK interagerar med läkemedel som påverkar transportproteinet P-glykoprotein (P-Gp). Starka hämmare eller inducerare av P-Gp kan föranleda dosjusteringar eller kontraindikationer. Apixaban och rivaroxaban interagerar även med läkemedel som metaboliseras via leverenzymet CYP3A4. Dabigatran interagerar inte med CYP3A4 och edoxaban interagerar endast försumbart via CYP3A4. Många cancerläkemedel interagerar med DOAK men interaktionernas kliniska betydelse är ofullständigt belysta [3]. Vid behov kan man mäta DOAK-koncentrationen innan och/eller under samtidig behandling med interagerande läkemedel. Kontrollera interaktioner i FASS.

FASS listar betydelsefulla interaktioner och det finns även europeiska råd med mer detaljerade interaktionsuppgifter [3]. Janusmed interaktioner tillhandahåller information om läkemedelsinteraktioner som är integrerat med journalsystemet TakeCare. I Stockholm finns också möjligheten att i icke-akuta fall få stöd med litteratursökning om interaktioner och biverkningar via läkemedelsinformationscentralen Karolic.

LMH

LMH interagerar inte farmakokinetiskt med andra läkemedel men blödningsrisker förstärks av andra behandlingar som ökar blödningsbenägenheten.

Samtidig behandling med trombocythämmare och OAK ger liten eller ingen vinst avseende strokeprofylax vid förmaksflimmer, men ökar blödningsrisken signifikant. Vid kardiologisk indikation för samtidig trombocythämning bör ansvarig kardiolog kontaktas.

Via jordgloben i TakeCare kan du få svar på de flesta av dina frågor under FAQ till koagulationskonsulten. Koagulationskonsulten och FAQ kan även nås via Karolinska universitetssjukhusets webbplats.

Källa

1. Janusinfo. Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar. Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer – Lathund 2025
2. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, Casado-Arroyo R, Caso V, Crijns HJGM et al; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3314-3414
3. Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG et al; External reviewers. 2021 European heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace. 2021 Oct 9;23(10):1612-1676
4. Trevisan M, Hjemdahl P, Clase CM, de Jong Y, Evans M, Bellocco R et al. Cardiorenal outcomes among patients with atrial fibrillation treated with oral anticoagulants. Am J Kidney Dis. 2023 Mar;81(3):307-317.e1
5. Janusinfo. Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar. Jämförande värdering av nya orala antikoagulantia (NOAK) vid förmaksflimmer
6. Forslund T, Wettermark B, Andersen M, Hjemdahl P. Stroke and bleeding with NOAC or warfarin treatment in patients with non-valvular atrial fibrillation: a population based cohort study. Europace. 2018;20;420-8
7. Janusinfo. Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar. Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi
   
8. Fernandes CJ, Morinaga LTK, Alves JL Jr, Castro MA, Calderaro D, Jardim CVP, Souza R. Cancer-associated thrombosis: the when, how and why. Eur Respir Rev. 2019 Mar 27;28(151):180119
9. Al-Samkari H, Connors JM. The Role of Direct Oral Anticoagulants in Treatment of Cancer-Associated Thrombosis. Cancers (Basel). 2018 Aug 15;10(8):271