Antikoagulantiabehandling av patienter med cancersjukdom och venös tromboemboli

Djup ventrombos och lungemboli – allmänna fakta

Incidensen av lungemboli och djup ventrombos (VTE) ökar med åldern från en incidens på 1/100 000 hos barn till 1/100 vid 80+ år. Som regel är genesen multifaktoriell där yttre riskfaktorer (post operativ situation, hormoner) samt koagulationsrubbningar dominerar före 50 års ålder. Sjukdomar och post operativ situation dominerar därefter.

Förstahandsval för behandling och sekundärprofylax är sedan lång tid peroral antikoagulation med numer i första hand NOAK (Non-vitamin K antagonist Orala AntiKoagulantia). Modifierbara riskfaktorer för blödning ska i möjligaste mån åtgärdas och dos anpassas efter vikt och njurfunktion. I Region Stockholm rekommenderas apixaban (Eliquis) i första hand och dabigatran (Pradaxa) eller warfarin (Waran) i andra hand [1].

Cancer, trombos och blödning

Cancer är en mycket heterogen sjukdomsgrupp med varierande inverkan på hemostatiska mekanismer. Olika behandlingsmodaliteter inverkar också på riskerna för både trombos och blödning. Generellt är risken för venös trombos ökad men också risken för blödning. Vad gäller arteriell tromboembolism föreligger också en viss riskökning, dock betydligt lägre än vid venös trombos [2,3].

De cancertyper som är mest trombogena är cancer i pankreas, mage och hjärna.

Blödningsrisken ökar vid tumörer med slemhinneengagemang; framför allt gastrointestinalt och urogenitalt, men också vid kärl-invasivitet och bildning patologiska tumörkärl. Sekundär trombocytopeni, njur- och leverpåverkan, samt metastaser, kan påverka hemostatisk kapacitet och ge en ökad blödningsrisk. Det senare kan ske både direkt och indirekt via förändrad metabolism och utsöndring av antikoagulantia och antitrombotiska läkemedel.

Antitumoral behandling (kirurgi, kemoterapi, strålning) kan ge en blödningsrisk direkt vid behandlingstillfället men också under kortare eller längre tid efteråt. Särskilt strålskadad vävnad (till exempel slemhinna i tarm eller urinblåsa) kan utgöra blödningslocus långt efter avslutad behandling.

Kort om aktuella antikoagulantia

Warfarin är en vitamin K antagonist som påverkar bildningen av faktorerna II (trombin), VII, IX och X i koagulationssystemet. Den antikoagulerande effekten erhålles successivt under dagar; till skillnad mot DOAK tar det ofta 3–5 dagar innan full effekt uppnås. Dosbehovet varierar stort mellan patienter. Ett terapeutiskt ”fönster” med PK(INR) 2,0–3,0 ger den bästa balansen mellan antitrombotisk effekt och risken för blödningar. Tiden inom rekommenderat intervall (TTR) som speglar kvaliteten i warfarinbehandling av den enskilda patienten bör vara >70 procent. Självmätningar av PK(INR) och egenkontroll av doseringar (efter utbildning) ger utmärkta resultat och en hög patienttillfredsställelse. Antidoter är vitamin K och protrombinkomplex koncentrat (PCC). Patienter med mekanisk hjärtklaff, måttlig–svår mitralisstenos och antifosfolipidsyndrom skall behandlas med warfarin och inte med NOAK. Vid uttalad njurfunktionsnedsättning är warfarin förstahandsalternativet; apixaban kan övervägas men patienterna bör då skötas vid specialintresserad mottagning. Patienter med dialys utgör ett specialfall där individualiserad bedömning ska ske, men NOAK används inte i dessa fall.

Vi har fyra NOAK på marknaden, förutom apixaban (Eliquis) och dabigatran (Pradaxa) även rivaroxaban (Xarelto) och edoxaban (Lixiana). Dabigatran är en direktverkande trombinhämmare medan de övriga är direktverkande Faktor Xa-hämmare. En beskrivning av dem och en jämförande värdering av deras effekter vid förmaksflimmer finns på Janusinfo [4]. Deras effekt sätter in redan efter den första dosen (direktverkande) och effekten är proportionell mot plasmakoncentrationen. De har halveringstider kring tolv timmar i normalfall men de kan förlängas vid sänkt njur- eller leverfunktion, eller vid interaktioner med andra läkemedel. Apixaban har minst och dabigatran störst beroende av njurfunktionen för sin eliminering. Medlen har standarddoseringar som ska passa de flesta patienter och olika rekommendationer för när man bör dosreducera dem (se Fass). Alla NOAK minskar risken för hjärnblödning jämfört med warfarin men risken för gastrointestinala blödningar var i stora randomiserade studier ökad med dabigatran, rivaroxaban och edoxaban i standarddoseringar, men inte med apixaban som totalt sett var associerad med färre allvarliga blödningar än warfarin. NOAK behöver inte monitoreras, men samtliga NOAK kan i Stockholm koncentrationsbestämmas som stöd för dosjusteringar, hos patienter där misstankar finns om ackumulering (till exempel njurfunktionsnedsättning) eller i samband med beslut om åtgärder vid blödningar eller inför kirurgi eller invasiva ingrepp.

Dabigatran har en specifik antidot (Praxbind) som kan användas vid blödningar. En antidot mot FXa-hämmarna (andexanet alfa) är godkänd i Europa men ännu ej tillgänglig. Tills vidare kan man använda PCC såsom för warfarin med beaktande av riskerna för protrombotisk effekt.

Lågmolekylärt heparin, LMH, ges subkutant och verkar genom direkt hämning av Faktor Xa. Det har en framträdande roll i behandlingen av VTE [5,6] med indikation för både profylax och för behandling av VTE. Både dalteparin och tinzaparin har dokumenterat effekt vid cancerassocierad trombos och även vid recidiv/progress av VTE under pågående behandling med OAK. LMH doseras per kilogram kroppsvikt (avrundat till närmaste 10 kg) och det är en fördel med LMH att man vid behov kan finjustera doseringen. Det finns även tydliga rekommendationer för dosanpassning vid trombocytopeni respektive njurfunktions-nedsättning. Effekten når max efter 3–4 timmar och halveringstiden är 2–4 timmar vid normal njurfunktion. LMH har få om ens några kliniskt betydelsefulla läkemedels-interaktioner. Blödningsrisken är inte ökad jämfört med OAK.

Man kan mäta/monitorera plasmaaktiviteten vid dosjustering genom analys av anti-FXa-aktiviteten och det finns terapeutiska intervall. Antidot finns i form av protamin, men effekten är sämre jämfört med vid ofraktionerat heparin. På grund av den korta halveringstiden, så räcker det vid blödning oftast att göra uppehåll med LMH och vid behov stötta med blodprodukter.

Läkemedelsinteraktioner

Lågmolekylärt heparin

Se ovan.

Warfarin

Interagerar med många läkemedel med ökad eller minskad antikoagulantiaeffekt, även om alla interaktioner inte är av klinisk betydelse. Före insättning ska alltid potentiella läkemedelsinteraktioner kontrolleras så att man startar med lämplig dos. Fortsatt dosering sker sedan med ledning av PK-INR mätningar på sedvanligt sätt. Vid dosändring, vid in- och utsättning av interagerande läkemedel kontrolleras PK-INR tätare till dess ny underhållsdos har etablerats. Observera att det tar lång tid (1–2 veckor) innan ny jämvikt etablerats.

NOAK

Samtliga preparat interagerar med läkemedel som påverkar transportproteinet p-glykoprotein (P-gp). Starka hämmare eller inducerare av P-gp kan föranleda dosjusteringar eller utgöra kontraindikation. Apixaban och rivaroxaban interagerar även via CYP3A4. Många cancerläkemedel interagerar med NOAK men interaktionernas kliniska betydelse är ofullständigt belysta. Vid behov kan man mäta NOAK-koncentrationen innan och under samtidig behandling med interagerande läkemedel. Kontrollera i Fass. För samtliga NOAK gäller – liksom för övriga antikoagulantia – att tillägg av trombocythämmare ger liten eller ingen vinst i antitrombotisk effekt för VTE, men ökar blödningsrisken signifikant. Behov av trombocythämmare kan dock föreligga hos patienter med perifer artärsjukdom samt vid nyligen genomgången hjärtinfarkt och/eller PCI (fall för konsultation av kardiolog).

Fass listar betydelsefulla interaktioner och det finns även europeiska råd både för stöd vid val av antikoagulantia som mer detaljerade interaktionsuppgifter [9].

I Stockholm finns också möjligheten att i icke-akuta fall få stöd med litteratursökning om interaktioner och biverkningar via läkemedelsinformationscentralen Karolic.

Behandlingsrekommendationer vid cancerassocierad trombos (CAT)

Primärprofylax

Är indicerad vid

• slutenvård med immobilisering för till exempel svårare infektion, hjärtsvikt
• postoperativ fas efter kirurgi med lång operationstid eller immobilisering.
  

Förstahandsval är LMH i så kallad profylaxdos (dalteparin 5 000 E sc 1x1, tinzaparin 4 500 E sc 1x1). Vid låg respektive hög vikt kan dosen justeras; dalteparin 2 500 E respektive 7 500 E och för tinzaparin 50 E/kg. Behandlingstid styrs av typ av operation.

Behandling

Är indicerad vid påvisad VTE oavsett om symtomgivande eller en-passantfynd till exempel vid utvärderande röntgenundersökningar. Det senare beror på att recidivrisken är 4–7 gånger högre än hos patienter utan aktiv cancersjukdom. Behandlingstid vid DVT är 3–6 månader och lungemboli 6 månader. Fortsatt sekundärprofylax är många gånger aktuell – se nedan.

Lågmolekylärt heparin

Under behandling med cytostatika och oftast vid strålbehandling är LMH förstahandsval (dalteparin 200 E/kg/dag respektive tinzaparin 175 E/kg/dag). Hos patienter med god effekt av LMH kan dalteparin efter en månads behandling dosreduceras till 150 E/kg/dag tinzaparin har samma dos oavsett behandlingstid.[5,6]

LMH är som regel förstandsval vid leverpåverkan, illamående/kräkningar och många gånger ett bra alternativ även vid nedsatt njurfunktion.

Dosjustering

• Ökad blödningsrisk: överväg inledningsvis 2-dosförfarande (50 procent av dygnsdosen morgon, 50 procent kväll) exempelvis i samband med kirurgi eller interventioner.
• Nedsatt njurfunktion: LMH kan användas även vid nedsatt njurfunktion. Vid GFR <30 ml/min reduceras LMH-dosen med 50 procent och behandlingen monitoreras med mätning av anti-FXa. Önskad nivå är 0,2–0,4 kE/l dalvärde och 0,5–1 ,2 kE/l som toppvärde 3–4 timmar efter given dos.
• Trombocytopeni: Enligt Fass rekommenderas dosreduktion med 25–30 procent vid TPK 50–100 x10⁹/l och uppehåll vid TPK <50 x 10⁹/l. Det finns dock en god klinisk erfarenhet att hos patienter med hög recidivrisk att behålla full dos till TPK 50 och ge 50 procent dos till TPK 30. Vid TPK <30 uppehåll med LMH.
• Nedsatt leverfunktion: Leversjukdom som innebär nedsatt leverfunktion (PK-INR ≥1,3) levermetastaser samt K-vitaminbrist kan innebära en nedsatt produktion av koagulationsfaktorer och förändrad metabolism av läkemedel. Vid leverpåverkan med förhöjt spontan-PK föreligger i regel en fortsatt ökad trombosrisk. Det innebär att antikoagulantiabehandling kan behöva ges. LMH dosen får anpassas individuellt.
• Vid ny trombos eller trombpåbyggnad under pågående behandling ökas dygnsdosen med 25–40 procent. Överväg att inleda med 2 dos-förfarande (till exempel injektion dalteparin 120 E/kg x 2/dag).
• Vid övervikt finns doseringsrekommendationer för dalteparin och tinzaparin, men det saknas för enoxaparin. Man rekommenderar fortsatt dosering med ordinarie dos/kg kroppsvikt upp till 190 kg för dalteparin och upp till 165 kg för tinzaparin.
  

Peroral antikoagulation

Warfarin

Kan användas vid stabil grundsjukdom. Kan även användas även vid gravt nedsatt njurfunktion och oberoende av vikt. Olämpligt vid pågående behandling som ger ökad blödningsbenägenhet (till exempel trombocytopeni), GI-biverkningar med oregelbundet matintag, kräkningar/diarré.

NOAK

Av de fyra registrerade NOAK är i nuläget edoxaban och rivaroxaban studerade för behandling av cancerassocierad trombos [7,8]. De kan användas vid stabil grundsjukdom hos patienter som inte har pågående behandling med cytostatika eller strålning mot slemhinnor. Olämpligt vid tumör/metastaser i gastrointestinalkanalen och i urogenitalsfären på grund av ökad blödningsrisk (särskilt patienter med GI-cancer fick blödningar i studierna). Olämpligt vid tydlig leverpåverkan. Patienter med eGFR <25–30 ml/min har exkluderats från de stora studierna. Faktor Xa hämmarna är godkända ner till 15 ml/min; dabigatran är kontraindicerat vid eGFR <30 ml/min. Behöver dosjusteras vid låg vikt (<60 kg) och måttligt påverkad njurfunktion; mätning av plasmakoncentration kan vara en hjälp vid osäkerhet kring effekten vid till exempel misstänkta interaktioner.

Sekundärprofylax

Fortsatt antikoagulation efter 3–6 månader är indicerad vid upprepade insjuknanden i VTE, vid allvarligt insjuknande i oprovocerad VTE och vid kvarvarande stark riskfaktor. Vid CAT är fortsatt sekundärprofylax i regel indicerad vid fortsatt aktiv cancersjukdom.

Konsulter

Trombos/hemostaskonsult finns på:

• Danderyds sjukhus (Hemostascentrum).
• Karolinska universitetssjukhuset, Solna (Koagulationsmottagningen).
  
• Antikoagulationsmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge (endast remisser).
  
• Södersjukhuset (Hematologmottagningen, koagulationskonsult).
  

Koagulationskonsult jourtid: Karolinska universitetssjukhuset, Solna.

Aktuella rekommendationer och praktiska råd om orala antikoagulantia på Janusinfo.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar
Av Lars Göran Lundberg, överläkare för projektet Antikoagulantia hos äldre 

Källa

1. Janusinfo. Läkemedelsbehandling av venös trombos. Expertrådsdokument
   
2. Fernandes CJ, Morinaga LTK, Alves JL Jr, Castro MA, Calderaro D, Jardim CVP et al. Cancer-associated thrombosis: the when, how and why. Eur Resp Rev. 2019;28:180119
3. Al-Samkari H, Connors JM. The role of direct oral anticoagulants in treatment of cancer-associated thrombosis. Cancers. 2018;10:271
4. Janusinfo. Jämförande värdering av nya orala antikoagulantia (NOAK) vid förmaksflimmer. Expertrådsdokument
5. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349:146-53
6. Lee AY, Kamphuisen PW, Meyer G, Bauersachs R, Janas MS, Jarner MF, Khorana AA. A Randomized Trial of Long-Term Tinzaparin, a Low Molecular Weight Heparin (LMWH), Versus Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism (VTE) in Cancer Patients - the CATCH Study. JAMA. 2015;314:677-86
   
7. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, et al for the Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018; 378:615-24
8. Simmons B, Wysokinski W, Saadiq RA, Bott-Kitslaar D, Henkin S, Casanegra A et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared to enoxaparin in treatment of cancer-associated venous thromboembolism. Eur J Hematol. 2018 April 4
   
9. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L et al; ESC Scientific Document Group. The 2018 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39:1330-93