Diuretikabehandling vid hjärtsvikt

Diuretikabehandling vid akut hjärtsvikt

Indikationer: Symtom i vila, med andningspåverkan eller kliniska svikttecken (ödem, stasrassel, tredjeton, fyllda halsvener, stas-ödem på lungröntgen).

Inled behandling med intravenös (iv) injektion (inj) furosemid (20–)40(–80) mg. Upprepa dosen efter 4–6 timmar. Den lägre dosen vid låg vikt, den högre vid nedsatt njurfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). I normalfall ordinera därefter två doser per dygn, klockan 08 och 14. Högre dos furosemid var mer effektiv än lägre dos avseende symtomlindring och viktminskning inom tre dygn [5].

Följ diures första sex timmarna efter första injektionen; en diures >100 ml/tim eftersträvas. Detta kräver inte mätning av timdiures men KAD underlättar i vissa fall. Daglig vikt är ett alternativ men ger inte snabbt svar om behandlingen fungerar. Om otillräckligt svar, dubbla dosen furosemid (max 120 mg x 2).

Akut hjärtsvikt som uppträder under pågående peroral furosemidbehandling: Sätt ut furosemid peroral (po) tillfälligt; dubbla den tidigare dygnsdosen och ge halva mängden iv. Följ svaret och upprepa senast inom sex timmar.

Om otillräcklig diures trots hög iv dygnsdos (120 mg x 2):

1. överväg tillägg av hydroklortiazid 25 mg x 1 po (vid eGFR >50 ml/min/1,73 m²) och 50 mg x 1 (vid eGFR 20–50 ml/min/1,73 m²)
   eller
2. metolazon 2,5–5 mg x 1 po (vid eGFR >20 ml/min/1,73 m²)
   alternativt
3. furosemid 500 mg som infusion under 60 minuter vid grav njursvikt på HIA/IMA. Tilläggsbehandling kan förväntas underlätta övergång till furosemid peroralt.

I två relativt nyligen publicerade mindre studier har man testat rutinmässigt tillägg av azetazolamid respektive hydroklortiazid till furosemid iv vid kronisk, akut inkompenserad hjärtsvikt. ADVOR-studien, inkluderade 519 patienter med akut hjärtsvikt och NT-proBNP >1000 pg/ml [6]. Acetazolamid 500 mg gavs iv i fem dagar eller placebo som tillägg till loopdiuretika iv. Frånvaro av tecken på volymsöverbelastning efter tre dagar uppnåddes hos 42 procent med acetazolamid och hos 31 procent med placebo (riskkvot 1,46, p <0,001). Återinläggning på sjukhus för svikt eller dödsfall av alla orsaker skiljde ej signifikant. Sjukhusvistelsens längd var en dag kortare med acetazolamid jämfört med placebo (8,8 vs 9,9 dagar). Biverkningar skiljde ej mellan grupperna.

CLOROTIC-studien randomiserade 230 patienter till hydroklortiazid 25–100 mg dagligen (beroende på eGFR) eller placebo som tillägg till furosemid iv [7]. Hydroklortiazid resulterade i större diures och viktminskning efter 72 timmar jämfört med placebo (-2,3 kg vs -1,5 kg; p=0,002). Patientrapporterad dyspné var lika mellan grupperna. Ökning av S-kreatinin sågs i 47 procent med tiazid jämfört med 17 procent med placebo (p <0,001). Återinläggning på sjukhus med hjärtsvikt var lika mellan grupperna, liksom vistelsens längd.

Expertgruppen anser inte att rutinmässigt tillägg av tiazid eller azetazolamid kan rekommenderas vid akut försämring av kronisk svikt med tecken på övervätskning. Vid kliniska tecken på kraftig övervätskning och eller dålig effekt av loopdiuretika/diuretikaresistens kan tillägg av andra diuretika eller ökad dos av furosemid vara av värde.

Tillägg av mineralkortikoid receptor-antagonister (MRA, eplerenon eller spironolakton). Tidig behandling vid akut hjärtsvikt minskar inte symtom eller mortalitet vid 30 dagar men motverkar hypokalemi [8]. MRA minskar även risken för magnesiumbrist.

Vid metabol alkalos överväg tillägg acetazolamid, till exempel under akutskedet av svår högersvikt på grund av KOL och samtidigt andningsstöd (BIPAP).

Diuretikabehandling vid utskrivning

Inneliggande patient bör ej utskrivas till hemmet med iv diuretika. Furosemid (eller ekvivalent) ges i lägsta effektiva perorala dos för att upprätthålla normalt vätskestatus. Denna dos kan vara svår att skatta med dagens korta vårdtider. Uppföljning med avseende på vätskebalans och elektrolytkontroller krävs. P-Kalium 4,0–4,9 mmol/l eftersträvas.

Tillägg av tiazider eller metolazon vid stora ödem eller diuretikaresistens ökar diuresen men också risken för hypokalemi, hyponatremi, hypotension och försämrad njurfunktion [9]. Extra kaliumtillskott krävs liksom att elektrolytstatus kontrolleras minst en gång per vecka närmaste månaden, därefter mindre frekvent. Användning av metolazon i öppenvård kräver erfarenhet. Rekommenderad maxdos av metolazon vid utskrivning är 2,5 mg x1 och snabb dossänkning kan krävas.

Vid hjärtsvikt med nedsatt vänsterkammarfunktion (HFrEF) ska långtidsbehandling med MRA alltid eftersträvas. Långtidsprognosen förbättrades av spironolakton i dosen 25 mg x 1 vid EF ≤35 procent med svåra symtom [10] eller med eplerenon (25–50 mg x1) vid milda symtom [11]. Samma goda effekt sågs med eplerenon (25–50 mg) efter hjärtinfarkt och EF ≤40 procent [12]. MRA är kontraindicerade vid eGFR <30 ml/min/1,73 m² eller P-Kalium ≥5,0 mmol/l före insättning. Eplerenon är förstahandsmedel till män eftersom spironolakton är antiandrogent.

Tillägg av SGLT2-hämmare ska alltid övervägas före utskrivning eller vid uppföljning. Dessa läkemedel har en svag diuretisk effekt men är inte indicerade som akut sviktbehandling.

Hyperkalemi orsakad av MRA

Om lätt–måttlig hyperkalemi (P-kalium 5,0–6,0 mmol/l) uppträder efter insättning av MRA bör följande åtgärder vidtas: halvering av dosen, kaliumreducerad kost (dietist), kontroll att patienten inte tar Kaleorid eller Kajos po; därefter nytt P-kalium och P-kreatinin. Om K-värdet fortsatt ≥5,5 mmol/l ytterligare dosreduktion alternativt utsättning. MRA sätts ut om P-kalium >6,0 mmol/l. P-kalium >6,5 mmol/l innebär hög risk för arytmi och kräver akuta åtgärder.

Långsam försämring av kronisk hjärtsvikt

Typiskt är tillkomst av lätta svikttecken såsom viktökning, ödem, pulsstegring, positiv hepatojugulär reflux, basala stasrassel, skifte från NYHA klass 2 till 3 och stigande NT-proBNP. Detta kan ofta behandlas ambulant med nyinsättning av diuretika per os eller dosökning–dubblering av pågående behandling med loopdiuretika. Kontrollera alltid njurfunktion och elektrolytstatus.

Överväg tillägg av andra diuretika, se ovan. All kombinationsbehandling med diuretika förstärker effekten och kräver monitorering [13]. Behov av kaliumkloridtabletter (Kaleorid) bör ofta kombineras med magnesiumsalt (Emgesan). Ett normalt plasmamagnesium utesluter inte intracellulär brist. Kaliumcitrat (Kajos) är mindre effektivt och ska undvikas. Eventuell hyponatremi ska inte behandlas med NaCl peroralt.

Det var säkert att avbryta lågdos furosemid avseende symtom hos välbehandlade och stabila hjärtsviktspatienter utan ödem med HFrEF med en uppföljningstid på 90 dagar [14]. Vid utsättning av diuretika, rekommenderas uppföljning av patienten avseende symtom som dyspné eller bensvullnad.

I vissa fall kan man behovsdosera diuretika i hemmet efter patientens ”torrvikt”. Till exempel ”Tablett Furix 40 mg x1 om vikt ≥86 kg; om vikt <85 kg avstå Furix”.

Diuretikarresistens vid hjärtsvikt

Defineras som otillfredsställande vätskedrivande svar på ordinerad diuretikados [3]. Orsaken är i regel multifaktoriell:

• otillräcklig dos
• bristande compliance
• försämrad hjärtfunktion
• försämrad absorption på grund av GI-orsaker och eller hjärtsvikt
• försämrad njurfunktion
• hög ålder
• andra läkemedel, till exempel NSAID
• hypoproteinemi
• lågt blodtryck
• nefrotiskt syndrom
• neurohumoral aktivering.

Vid misstänkt diuretikaresistens rekommenderas genomgång av tänkbara orsaker enligt ovan. Dosjustering av furosemid eller byte till annat loop-diuretikum kan vara aktuellt. Alternativt kan man pröva kombinationsbehandling med hydroklortiazid eller metolazon under kortare tid. Behandling med loopdiuretikum iv blir ibland nödvändigt, den dubbla perorala dosen given vid två dostillfällen anses som adekvat startdos, se ovan. Kombinationsbehandlingar kräver monitorering av elektrolyter, se ovan. Diskutera gärna med internmedicinare eller kardiolog vid dålig effekt av diuretika hos patienter med hjärtsvikt. Direktinläggning på geriatriken för intravenös diuretikabehandling är ofta ett bra alternativ för äldre patienter.

Farmakologi

Loop-diuretika

I glomerulus filtreras en primärurin med samma elektrolytinnehåll som blodet. Loopdiuretika blockerar återupptaget av natriumjoner, klorid och vatten i den uppåtstigande skänkeln av Henles slynga. Härigenom får man kraftig ökning av utsöndring av vatten + NaCl i urinen men även kalium- och magnesiumjoner förloras. Reninutsöndringen från njuren stimuleras men genom viss kärldilaterade effekt på njurkärlen påverkas i regel glomerulusfiltrationen inte negativt. Loopdiuretika har hög bindning till plasmaproteiner och verkar först efter aktiv transport i proximala tubuli. Denna process hindras bland annat av NSAID och vissa negativt laddade molekyler som ackumuleras vid njursvikt. Ototoxicitet finns beskriven för flera loop-diuretika.

Loopdiuretika har en mycket brant dos-responskurva med platå vid ökande dos vilket innebär att ökade doser inte ger ökad diures men förlänger effekten. Efter den diuretiska fasen sker en hämning av diuresen. Lågt NaCl-intag motverkar vätskeretention på sikt. Det natriuretiska svaret avtar när extracellulärvolymen normaliseras. Detta senare gäller alla diuretika. Fortsatt diuretikabehandling kan leda till hypovolemi.

Furosemid. Biotillgänglighet vid oral administration är cirka 50 procent med stor individuell variation. Samtidigt matintag minskar upptaget. Vid normal njurfunktion är således intravenösa doser i snitt dubbelt så ”potenta” som orala (beakta dos-responskurvan!). Vid akut inkompensation kan högre/intravenösa doser krävas för att få effekt.

Torasemid och bumetanid (Burinex) har båda god biotillgänglighet (80–90 procent) vid oral administration. Torasemid har längre halveringstid (sex timmar), jämfört med furosemid och bumetanid (tre timmar).

Ekvivalenta iv doser: furosemid 40 mg= torasemid 20 mg= bumetanid 1 mg.

Tiaziddiuretika

Tiazider utsöndras i proximala tubuli och hämmar återresorptionen av NaCl (och vatten) i distala tubuli. Tiazider ger även dosberoende ökning av förluster av kalium-och magnesium. Detta innebär att elektrolytstatus måste kontrolleras regelbundet under långtidsbehandling. Hyponatremi förekommer och är relativt vanligt hos äldre kvinnor. Tiazider minskar utsöndringen av urinsyra och kan bidra till giktanfall. Fritt kalcium stiger på grund av hämmad transport i njuren. Svag ökning av plasmaglukos kan leda till att prediabetes definitionsmässigt övergår till manifest diabetes mellitus. Kontraindicerade vid leversvikt.

Tiazidliknande diuretika

Metolazon är i regel mer potent än tiazider som tillägg vilket också innebär större elektrolytförluster, särskilt kalium. Ska ej användas vid svår njursvikt (eGFR <15 ml/min/1,73 m²). Ej kontraindicerat vid nedsatt leverfunktion.

Mineralkortikoid receptor antagonister (MRA)

Neurohumoral aktivering vid hjärtsvikt orsakar sekundär aldosteronism. Detta i sin tur leder till minskad natriumutsöndring och ökade kaliumförluster. MRA (eplerenon och spironolakton) blockerar aldosteronreceptorerna i njuren vilket ger en svag diuretisk effekt. P-Kalium ökar. GFR minskar under långtidsbehandling vid svikt i vissa studier. MRA förbättrar prognosen i långtidsstudier vid HFrEF, se ovan.

Kolsyreanhydrashämmare

Acetazolamid (Diamox) ökar utsöndringen av natrium, klorid, kalium och bikarbonat och är effektiva vid metabolisk alkalos. Syra-basbalansen påverkas med normalisering av alkalos och sänkning av bikarbonat i plasma som följd. Kaliumförlusterna måste i regel substitueras. Användes endast för korttidsbehandling vid hjärtsvikt.

*Fraktion utsöndrade natriumjoner studerade på friska försökspersoner. Procenttalet ger även en uppfattning om ”relativ” diuretisk effekt mellan de olika läkemedlen i monoterapi. Tabellen huvudsakligen från Mullens et al [4].

Källa

1. Faris RF, Flather M, Purcell H, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;(2):CD003838
2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726
   
3. Ellison D, Felker M. Diuretic treatment in heart failure. N Engl J Med. 2017; 377:1964-75
4. Mullens W, Damman K, Harjola VP, Mebazaa A, Brunner-La Rocca HP, Martens P et al. The use of diuretics in heart failure with congestion – a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019;21:137–155
5. Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redfield MM, Stevenson LW, Goldsmith SR et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. DOSE AF study. N Engl J Med 2011:364:797-805
6. Mullens W, Dauw J, Martens P, Verbrugge FH, Nijst P, Meekers E et al; ADVOR Study Group. Acetazolamide in Acute Decompensated Heart Failure with Volume Overload. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1185-1195
7. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, Carrera-Izquierdo M, Sánchez-Marteles M, Conde-Martel A et al; CLOROTIC trial investigators. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J. 2023 Feb 1;44(5):411-421
8. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, Givertz MM, Kalogeropoulos AP, Konstam MA et al; National Heart Lung and Blood Institute Heart Failure Clinical Research Network. Efficacy and safety of spironolactone in acute heart failure: The ATHENA-HF randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2017;9:950-958
   
9. Jentzer J, DeWald T, Hernandez A. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1527-1534
   
10. Pitt B, Zannad F, Remme W, Cody R, Castaigne A, Perez A et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. RALES. N Engl J Med. 1999;341:709-717
11. Zannad F, McMurray J, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. EPHESUS-HF. N Engl J Med. 2011;364:11-21
12. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B et al; Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study investigators. N Engl J Med. 2003 Apr 3;348(14):1309-21
13. Anisman SD, Erickson SB, Morden NE. et al. How to prescribe loop diuretics in oedema. BMJ. 2019;364:l359
14. Rohde LE, Rover MM, Figueiredo Neto JA, Danzmann LC, Bertoldi EG, Simões MV et al. Short-term diuretic withdrawal in stable outpatients with mild heart failure and no fluid retention receiving optimal therapy: a double-blind, multicentre, randomized trial. Eur Heart J. 2019;40:3605-3612