Lathund 2017: Antikoagulantia­behandling vid förmaksflimmer

Faktorer som är associerade med förmaksflimmer
Hypertoni, strukturell hjärtsjukdom (hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, kardiomyopati, klaffel), övervikt, sömnapné, nedsatt njurfunktion, KOL, hypertyreos, diabetes, överkonsumtion av alkohol, avsaknad av regelbunden fysisk aktivitet, extrem fysisk aktivitet, genetiska faktorer.

Modifierbara faktorer bör om möjligt åtgärdas. En god blodtryckskontroll är särskilt viktig vid FF eftersom hypertoni är den vanligaste riskfaktorn för FF och ökar risken för både ischemisk och hemorragisk stroke. Njurfunktionsnedsättning är en riskfaktor för både stroke och blödning.

FF förekommer även i frånvaro av annan kardiovaskulär sjukdom, andra riskfaktorer eller uppenbar utlösande orsak.

Förmaksflimmer innebär:

• Ökad risk för TIA, ischemisk stroke eller arteriell emboli: från <1 procent risk per år vid avsaknad av riskfaktorer till >15 procent årlig risk vid hög riskfaktorbelastning (se nedan).
• Ökad dödlighet. Relativ risk 2–3 totalt sett.
• Ökat behov av sjukhusvård.
• Risk för sämre livskvalitet med lindriga till svåra symtom (såsom palpitationer, andfåddhet, orkeslöshet, angina) och kognitiv dysfunktion.
  – FF-patienter kan dock vara helt asymtomatiska.
  

Handläggning

• Objektiv diagnostik med EKG-dokumentation av FF.
• Klassificera FF-typ och bedöm symtomgrad (se Tabell 1).
• Utred och om möjligt åtgärda bakomliggande orsak.
• Ta ställning till behov av antikoagulantiabehandling!
  – Bedöm tromboembolirisken (CHA₂DS₂VASc-score, se Tabell 2 och 3).
  – Åtgärda om möjligt riskfaktorer för blödning.
• Bedöm behov av rytm- och/eller frekvensreglering.
• Bedöm vilja och förmåga att medverka i behandlingen.
• Ge muntlig och skriftlig patientinformation och planera uppföljningen gemensamt med patienten.

Allmänna råd
Riskfaktorer för stroke och blödning vid FF och faktorer som påverkar dess behandling ändras över tid. Minst årlig omprövning av behandlingen rekommenderas.

• Kontrollera blodtryck och behandla vid behov till målvärden som bör uppsättas tillsammans med patienten för att öka delaktigheten i behandlingen och förbättra den långsiktiga följsamheten.
• Motivera till en sund livsstil avseende alkohol, rökning, kost/övervikt och motion.
• Beakta annan medicinering som kan interagera med antikoagulantia.

Riskfaktorer för tromboembolism och blödning

Tromboembolirisken vid paroxysmalt, persisterande eller permanent FF betraktas tills vidare som likvärdig.

Diagnosen FF kan ställas vid dokumenterad arytmi av minst 30 sekunder men det är oklart hur långa flimmerepisoder som krävs för indikation för antikoagulantiabehandling. Förekomst av episoder med duration >6 minuter hos pacemakerbehandlade patienter med kontinuerliga EKG-registreringar har associerats med ökad risk för tromboembolism.

Med stigande ålder och tillkomst av andra riskfaktorer ökar den årliga risken för tromboemboli markant. Förutom vid hög ålder är risken högst hos dem som redan drabbats av tromboembolisk händelse.

För individuell riskskattning rekommenderas CHA₂DS₂VASc-skalan [1].

Tabell 2. Tromboembolirisk vid FF enligt CHA₂DS₂VASc; relativa riskökningar jämfört med en patient <65 år utan riskfaktorer.*

*Från ESC:s FF-riktlinjer 2010 (doi:10.1093/eurheartj/ehq278)

Det är CHA₂DS₂VASc-score och inte typ av FF som avgör tromboembolirisk.

Risken för stroke/perifer emboli ökar med ökande poäng men de enskilda riskfaktorerna har olika tyngd i en sammanvägd analys. För lågriskpatienter är ålder ≥65 år den viktigaste faktorn vid ställningstagande till OAK-behandling.

FF utlöst av andra till synes temporära riskfaktorer (operation, pneumoni, hypertyreos eller sepsis) kan avslöja arytmibenägenhet och bör riskskattas med CHA₂DS₂VASc som övriga FF avseende indikation för OAK-behandling (bäst dokumenterat efter thoraxkirurgiska ingrepp).

Mitralisstenos eller hypertrof kardiomyopati med samtidigt FF utgör indikation för antikoagulantiabehandling oavsett CHA₂DS₂VASc-score.

Tabell 3. Årlig tromboembolirisk vid olika CHA₂DS₂VASc-poäng hos svenska FF-patienter [4].

HAS-BLED-score ersätts av en rekommendation att om möjligt åtgärda riskfaktorer för blödning.

Riskfaktorer för blödning

Påverkbara

• Hypertoni.
• Instabilt PK(INR) och/eller TTR <60 procent vid behandling med warfarin.
• Samtidig behandling med NSAID eller andra trombocythämmande läkemedel.
• Överkonsumtion av alkohol.

Möjligen påverkbara

• Anemi.
• Njursvikt.
• Leversvikt.
• Trombocytopeni.
• Malignitet.

Inte påverkbara

• Ålder.
• Tidigare blödning med risk för reblödning eller blödningskälla som kvarstår.
• Tidigare ischemisk eller hemorragisk stroke eller subdural blödning.
• Njurdialys.
• Levercirros.
• Blödningssjukdom.

Val av behandling

Beslut om inledning eller avslutning av behandling med antikoagulantium ska styras av en riskfaktoranalys och risk/vinstbedömning för varje enskild patient. Risken för stroke ska vägas mot blödningsrisken varvid strokerisken oftast har den största tyngden. Hänsyn ska tas till patientens önskemål och möjligheter att medverka till en säker och framgångsrik behandling. Förnyat beslut om behandling ska tas minst årligen.

Tabell 4. Rekommendationer för OAK-behandling baserat på ESC:s riktlinjer [1]

* i synnerhet om den enda poängen (förutom kvinnligt kön) är för stigande ålder över 65 år.

Behandling med NOAK eller warfarin ges efter individuell värdering av biverkningsrisker, möjlighet till adekvat uppföljning och patientens preferens [1,2,5]. Samtliga perorala antikoagulantia ställer särskilda krav på patientinformation och systematisk uppföljning med kontroll av följsamhet. Man bör ha samma respekt för NOAK som för warfarin.

NOAK är kontraindicerade vid mekanisk hjärtklaffprotes och vid tät–måttligt tät mitalisstenos. Warfarin ska användas för dessa patienter.

Skyddet av acetylsalicylsyra (ASA) mot kardiella embolier är dåligt trots ökad blödningsrisk och detta alternativ bör ej ges på indikationen tromboemboliprofylax vid FF.

NOAK (non vitamin K orala antikoagulantia)

• Direktverkande faktor Xa-hämmare: apixaban (Eliquis), rivaroxaban (Xarelto) och edoxaban (Lixiana)
• Direktverkande trombinhämmare: dabigatran (Pradaxa)
• I Kloka Listan 2017 [3] rekommenderas apixaban i första hand utifrån dess relativt låga beroende av njurfunktionen för sin elimination, en gynnsam biverkningsprofil och en god klinisk dokumentation. Dabigatran som har en annan verkningsmekanism och är uttalat njurfunktionsberoende för sin eliminering rekommenderas i andra hand liksom warfarin. Dabigatran och edoxaban har lägre risk för läkemedelsinteraktioner än apixaban och rivaroxaban. Godkända antidoter för reversering av blödningar finns för dabigatran och warfarin.

Praktiska tips:

• Patienter med nedsatt njurfunktion har både en ökad tromboembolirisk och en ökad blödningsrisk. NOAK kan ges vid eGFR över 30 ml/min (men vanligen i reducerad dos mellan 30 och 50 ml/min). Apixaban, rivaroxaban och edoxaban kan enligt Fass ges även vid eGFR 15–30 ml/min men dokumentation av nytta/risk saknas för dessa patienter och täta kontroller rekommenderas.
• NOAK har dos- och koncentrationsberoende antitrombotiska effekter och risker för blödning. Låg dos NOAK kan ibland vara att föredra vid icke åtgärdbara riskfaktorer för blödning och indikation för antikoagulantia trots en något sämre effekt.
• Bäst lågdosdokumentation har dabigatran och edoxaban. (Obs: dabigatran 75 mg x 2 har inte godkänd indikation inom EU).
• Vid tveksamhet om doseringen och i samband med blödning eller inför kirurgi kan mätning av NOAK-koncentrationer i plasma vara av värde.

Vid val av NOAK ska läkemedlens skilda egenskaper i relation till patientkarakteristika och patientens önskemål beaktas. Behandling med NOAK liksom med warfarin förutsätter att patienterna är väl informerade och förväntas ha en god följsamhet [5]. Antikoagulantiabrickor ska användas av patienten och Varning ska noteras i den elektroniska journalen även vid behandling med NOAK.

NOAK skiljer sig sinsemellan avseende farmakologiska effekter och farmakokinetiska egenskaper. En jämförande värdering på www.janusinfo.se [6] anger de viktigaste skillnaderna. Av särskilt intresse är medlens beroende av njurfunktion. Beakta kontraindikationer och anledningar till försiktighet enligt Fass.

Endast dabigatran har en godkänd antidot (Praxbind) [7].

NOAK interagerar med vissa läkemedel (till exempel antiarytmika, vissa antibiotika, immunosuprimerande och cancerläkemedel) vilket kan kräva dosanpassning eller byte av behandling. Se Fass eller EHRA:s Practical guide som uppdateras regelbundet [5]. Observera att interaktionerna och beroendet av njurfunktion för sin utsöndring skiljer mellan NOAK.

För råd om handläggning av NOAK i samband med invasiva ingrepp eller vid allvarliga blödningar, se www.janusinfo.se [8] eller SSTH [9].

Warfarin (Waran, Warfarin Orion)

Warfarinbehandling med PK(INR) inom intervallet 2,0–3,0 cirka 60–70 procent av tiden minskade i äldre studier risken att drabbas av stroke med cirka 65 procent och mortaliteten med 10 procent jämfört med placebo. Bra kvalitet i warfarinbehandlingen med PK(INR) över 70 procent av tiden, vilket är vanligt i Sverige, innebär ännu bättre effekt och mindre risk för blödning.

Man ska inte ändra en välfungerande antikoagulantiabehandling utan särskilda skäl [2]. Warfarin har även en väldokumenterad skyddseffekt efter hjärtinfarkt och den individualiserade doseringen genom PK(INR)-kontroller kan vara en fördel för vissa patienter, särskilt de med uttalad njursvikt (stadie 4–5) och multisjuka sköra patienter som inte har problem med täta provtagningar och dosändringar.

Patienter med mekanisk klaffprotes eller signifikant mitralisstenos ska behandlas med warfarin eftersom inget NOAK har fungerat väl.

Genomförande av warfarinbehandling
I normalfallet rekommenderas ett målvärde för PK(INR) inom intervallet 2,0–3,0 vilket ger ett optimalt förhållande mellan warfarins effekter på stroke respektive allvarlig blödning.

Warfarinbehandling medför ett flertal kända risker för interaktioner och komplikationer och kräver regelbundna behandlingskontroller enligt etablerade rutiner [10]. Försiktighet ska iakttas vid ändring av övrig medicinering. Kontrollerna sköts i SLL vanligen inom primärvården. Nu finns ökande möjligheter för patienterna att, efter utbildning, själva mäta PK(INR) och lära sig att dosera warfarin (=egenkontroll). Väl genomfört ger detta bra resultat [1,10].

Acetylsalicylsyra (Trombyl)

Lågdos ASA (Trombyl) har sedan länge varit ett alternativ för patienter som har kontraindikationer mot eller inte vill ta antikoagulantia. I äldre studier reducerades risken att drabbas av stroke med cirka 65 procent med warfarin och endast cirka 20 procent med ASA jämfört med placebo. Nyare jämförelser har visat en halvering av strokerisken utan signifikant fler blödningar med warfarin eller apixaban jämfört med ASA. Risk/nytta-förhållandet är således avsevärt mycket bättre för antikoagulantia som strokeprofylax vid FF. I Kloka Listan rekommenderas ASA inte på indikationen FF.

Kombinationsbehandling med orala antikoagulantia och trombocythämmare

• Kombination av antikoagulantia och trombocythämmare ökar risken för blödning. Kombination av warfarin eller NOAK med ASA och/eller klopidogrel är indicerat efter PCI under begränsad tid och med speciell kontroll av warfarinbehandlingen.
• Erfarenheterna av att efter akut kranskärlssjukdom under begränsad tid (1–12 månader) kombinera warfarin eller NOAK, med de nya, mer potenta trombocythämmarna prasugrel (Efient) och tikagrelor (Brilique) är ännu mycket begränsade. Kombinationsbehandling initieras via kardiologisk specialistklinik med tydlig information om behandlingstid och uppföljning.
• Vid stabil kranskärlsjukdom och FF rekommenderas i första hand warfarin utan tillägg av ASA eller klopidogrel.

Konvertering (elektrisk/farmakologisk)

I klinisk praxis används framför allt elkonvertering. Det föreligger en ökad risk för tromboembolism under en period efter en konvertering. Följande rekommendationer gäller för både elektrisk och farmakologisk konvertering. Trombembolirisken bedöms vara lika oavsett konverteringsmetod och gäller även för patienter med förmaksfladder.

Enligt aktuella svenska och europeiska riktlinjer [1,2] kan NOAK användas vid konvertering av FF. Hittills gjorda studier på området är inte helt tillräckliga för att drasäkra slutsatser huruvida warfarin och NOAK ger jämförbar effekt och säkerhet. Men om det finns en skillnad synes den vara liten. Vid nyinsättning är NOAK enklare att initiera och ger snabbare effekt än warfarin vilket kan leda till en väsentlig förkortning av vårdprocessen i samband med planerad konvertering.

Akut konvertering av symtomgivande FF med känd duration <48 timmar

Vid FF-duration understigande 48 timmar kan konvertering genomföras utan föregående OAK-behandling. OAK-behandling bör dock initieras snarast möjligt (helst före konverteringen) och bör enligt de senaste europeiska riktlinjerna fortgå i minst 4 veckor oavsett risknivå och därefter utifrån CHA₂DS₂VASc-score.Vid val av NOAK: poängtera vikten av en god följsamhet och säkerställ en strukturerad uppföljning. De antikoagulerande effekterna av NOAK inträder inom 0,5–4 timmar efter första dosen. Ingen överlappande behandling med LMH behövs således.Vid val av warfarin ordineras LMH till dess terapeutiskt PK(INR) uppnåtts. Remiss till adekvat vårdinstans för fortsatt administrering av LMH och warfarinkontroller.

Planerad konvertering av FF >48 timmar eller med osäker duration (utan pågående behandling med antikoagulantia i terapeutisk dos)

Vid FF-duration överstigande 48 timmar behöver patienten behandlas med OAK både inför och efter elkonvertering. Det rekommenderas minst 3 veckors NOAK-behandling eller minst 3 veckors warfarinbehandling med terapeutiskt PK(INR) innan konvertering. Efter konverteringen fortsättes OAK-behandling under minst 4 veckor, och därefter vid behov utifrån riskbedömning (CHA₂DS₂VASc). Det är viktigt att förvissa sig om en god följsamhet till NOAK-behandlingen för att konvertering ska kunna genomföras på ett säkert sätt. Vid anamnestisk osäkerhet avseende FF-duration (<48 timmar eller ej) bör akut konvertering ej ske utan patienten bör förbehandlas med OAK enligt ovan.

Om konvertering ej kan vänta, till exempel på grund av uttalade symtom, kan transesofagealt eko (TEE) utföras för att utesluta tromber i vänster förmak, och i så fall ske utan förbehandling med OAK (TEE-styrd konvertering). Om akut konverteringsförsök är indicerat på grund av livshotande tillstånd utförs detta utan dröjsmål oberoende av FF-duration och föregående antikoagulantiabehandling.

Vårdnivå

• FF diagnostiseras, riskvärderas, utreds och behandlas i första hand i primärvården.
• Nytillkommet FF med duration <48 timmar och FF med tecken på akut hjärtsvikt eller ischemi hänvisas till sjukhusansluten akutmottagning för initiala åtgärder.
• Behandling med warfarin eller NOAK sker vanligen inom primärvården. Komplicerade fall bör bedömas och i vissa fall skötas på specialistklinik.

Uppföljning

Antikoagulantiabehandling medför särskilda krav på patientinformation och systematisk uppföljning med kontroll av följsamhet, njurfunktion, eventuella interaktioner med andra läkemedel och blödningsrisk. Detta gäller oavsett behandling med warfarin eller NOAK [1,5].

Vid insättning av antikoagulantia måste adekvat uppföljning säkerställas och överenskommas med patienten. Läkare som ordinerar OAK utan att själv följa upp patienten ska ge tydliga rekommendationer till både patienten och uppföljande läkare om hur uppföljningen ska ske.

Vid nyinsättning av NOAK rekommenderas uppföljning efter en månad följt av kontroller efter sex och tolv månader och därefter minst årligen. Blodstatus och kreatinin bör kontrolleras minst årligen och tätare vid behov.

Uppföljning med läkarbesök bör ske minst årligen för utvärdering av medicineringen. Vid sjukvårdskontakter bör man understödja en god följsamhet och dokumentera frånvaro av komplikationer, biverkningar och interaktioner [5].

Behandling med antikoagulantia kräver kunskap och klinisk erfarenhet [6]. Kontinuerligt uppdaterad information om antikoagulantiabehandling kan hittas på www.janusinfo.se.

Vårdenheter med ansvar för antikoagulantiabehandling bör utse en person som ansvarar för samordning av verksamheten, säkerhetsfrågor och fortbildning. Sjuksköterskebaserad uppföljning av antikoagulantia har visat sig vara av stort värde. Vid kvarstående frågor bör specialister inom kardiologi eller koagulation konsulteras.         

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar och expertgruppen för koagulationssjukdomar och plasmaprodukter

Källa

1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893-962. PubMed
2. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2015
3. Stockholms läns läkemedelskommitté. Kloka Listan 2017
4. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GYH. Evaluation of risk stratification schemes for ischemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J 2012;33:1500-10. PubMed
5. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;1467-507. PubMed
   Ytterligare uppdatering: Eur Heart J 2016;37. PubMed
6. Stockholms läns läkemedelskommitté. Jämförande värdering av NOAK vid förmaksflimmer
7. Stockholms läns läkemedelskommitté. Idarucizumab (Praxbind) – antidot mot dabigatran (Pradaxa)
8. Stockholms läns läkemedelskommitté. Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi
9. Svenska sällskapet för trombos och hemostas (SSTH): Råd för praktiskt handhavande av nya orala antikoagulantia
10. Hans Johnsson och Lennart Stigendal. Waran och Waranbehandling - En handbok 2011-03-09