Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Levosimendan jämfört med placebo och dobutamin vid svår hjärtsvikt

Sammanfattning

Idag finns begränsad dokumentation för effekter på mortalitet av intravenös inotrop behandling vid svår hjärtsvikt beroende på nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. För dobutamin och milrinon finns till och med rapporter om en ökad risk för kardiovaskulära händelser, inklusive död, vid behandling av akut hjärtsvikt.

Resultat från tidiga, hemodynamiska studier med levosimendan vid svår hjärtsvikt har talat för behandlingsfördelar jämfört med dobutamin. Gynnsamma effekter på mortalitet har också diskuterats, vilket har lett till kraftigt ökad användning av levosimendan.

Nyligen publicerades dock en större prospektiv dubbelblind studie mellan dobutamin och levosimendan med mortalitet vid 180 dagar som primärt effektmått. I studien sågs ingen signifikant skillnad på mortalitet mellan behandlingarna. Levosimendan är kostnadsmässigt cirka 30 gånger dyrare än dobutamin.

Valet av inotropt stöd får individualiseras. Men om det inte finns särskilda skäl för användning av levosimendan, rekommenderas att i första hand välja dobutamin vid akut svår systolisk hjärtsvikt.

Om inotropa läkemedel

Indikation för behandling
Inotropa läkemedel är indicerade vid svår hjärtsvikt (NYHA IV) med perifer hypoperfusion (hypotension, nedsatt njurfunktion) trots behandling med diuretika och kärlvidgande läkemedel i optimal dosering (klass IIa, evidensgrad C, European Society of Cardiology, ESC 2005).

Levosimendan
Levosimendan ökar kalciumkänsligheten i hjärtmuskelcellers kontraktila apparat vilket ökar inotropi. Dessutom öppnas kaliumkanaler i glatta muskelceller ledande till kärldilatation. Levosimendan kan öka risken för förmaksflimmer och ventrikulära extraslag jämfört med dobutamin [1].

Behandling med levosimendan är indicerat vid svår symtomatisk hjärtsvikt och nedsatt hjärtminutvolym sekundärt till nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion, utan svår hypotension (klass IIa, evidensgrad B, ESC 2005).

Dobutamin
Dobutamin uppvisar positivt inotropa egenskaper genom stimulering av ß1- och ß2-receptorer. Därigenom fås en minskad sympatikusaktivering, vilket i sin tur leder till kärldilatation och minskad afterload. Samtidig behandling med ß-receptorblockerare minskar dessa hemodynamiska effekter av dobutamin. Vid längre tids behandling med dobutamin (>24 h) fås takyfylaxi och minskade hemodynamiska effekter.

Dobutamin ökar risken för såväl supraventrikulära som ventrikulära arytmier. Vissa studier har påvisat ökade kardiovaskulära händelser vid dobutaminbehandling jämfört med placebo [2].

Behandling med dobutamin är indicerat vid svår symtomatisk hjärtsvikt och nedsatt hjärtminutvolym sekundärt till nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion (klass IIa, evidensgrad C, ESC 2005).

Studier

Jämförelse mellan levosimendan och placebo

RUSSLAN-studien: [3]
(Safety and efficacy of a novel calcium senitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study.)

Design
Levosimendan 0,1-0,4 µg/kg/min (fyra grupper, cirka 100 patienter i varje grupp) jämfördes mot placebo (100 patienter). Behandling gavs som infusion under 6 timmar. Patienter som utvecklade hypotension tilläts behandling med intravenöst dopamin 3-9 µg/kg/min (gavs till 7,2 respektive 13,7 procent av patienterna i levosimendan-, och placebogruppen).

Effektmått
Primärt effektmått var hypotension eller kardiell ischemi av klinisk betydelse. Sekundärt kombinerat effektmått inkluderade risk för död och förvärrad hjärtsvikt, symtom av hjärtsvikt och totalmortalitet upp till 14 dagar efter given infusion.

Inklusionskriterier
Akut hjärtinfarkt inom 5 dagar, hållpunkter för hjärtsvikt vid hjärt-lungröntgen, kliniskt behov av inotrop läkemedelsbehandling trots konventionell hjärtsviktsbehandling.

Exklusionskriterier
Högerkammarinfarkt, systoliskt blodtryck < 90 mm Hg, ihållande kammartakykardi, förmaksflimmer med hög kammarfrekvens, behov av pacemakerbehandling, PTCA eller CABG, hjärtruptur, svår mitralisinsufficiens, tamponad, ARDS, septisk chock, moderat till svår njursvikt, nedsatt leverfunktion, känd allergi mot levosimendan, graviditet.

Studiepopulationen
Patienter inkluderades från 21 centra i Ryssland och Lettland. Medelåldern var 67 år, cirka 50 procent var kvinnor. Bland patienterna förekom dyspne hos 90 procent, 25 procent hade tidigare haft hjärtinfarkt, 65 procent hade hypertoni och 20 procent diabetes.

Ungefär 15 procent av patienterna hade behandlats med trombolys, 12 procent med digitalis, 13 procent fick dopaminbehandling och 8 procent fick annan inotrop medicinering. Cirka 40 procent hade behandling med betablockerare, 70 procent med diuretika och 95 procent med nitrater.

Resultat
En större andel patienter drabbades av ischemi och/eller hypotension i gruppen med högsta dosen levosimendan. Här sågs också en förhöjd hjärtfrekvens. Levosimendan minskade risken för kombinationen av död och försämrad hjärtsvikt både efter 6 timmars infusion (2 vs 5,9 % p = 0,033) och 24 timmar efter infusionens start (4 vs 8,8 % p = 0,044). Man fann också en lägre dödlighet hos levosimendanbehandlade patienter efter 14 dagar (11,7 vs 19,6 % p = 0,031) och 180 dagar (22,6 vs 31,4 %, p = 0,053).

Diskussion
I studien fann man gränssignifikanta skillnader för mortalitet. Högsta dosen av levosimendan gav en signifikant förhöjd hjärtfrekvens och hypotension.

Jämförelse mellan levosimindan och dobutamin

LIDO-studien: [4]
(Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure: a randomised double-blind trial.)

Design
Multicenter, randomiserad, dubbelblind-och dubbeldummystudie. Effekter av levosimendan (24 µg/kg i 10 minuter följt av 0,1 µg/kg/min under 24 timmar) jämfördes med dobutamin (5 µg/kg/min). Dosen av dobutamin dubblerades om hjärtminutvolymen inte ökade = 30 % efter två timmars behandling.

Primärt effektmått
Andel patienter med hemodynamisk förbättring, vilket definierades som en 30-procentig ökning av hjärtminutvolymen och en 25-procentig minskning av PCWP efter 24 timmar.

Inklusionskriterier
Patienter inlagda för hjärtsvikt och som behövde hemodynamisk övervakning och behandling med inotropa intravenösa läkemedel. Patienterna hade till exempel blivit försämrade i sin kroniska hjärtsvikt, trots optimal peroral medicinering, eller utvecklat akut hjärtsvikt av kardiell/extrakardiell genes. Dessutom skulle de ha EF <35 procent, CI <2,5 l/min/m² och medel PCWP >15 mmHg.

Exklusionskriterier
Patienter yngre än 21 år, graviditet, restriktiv eller hypertrof kardiomyopati, signifikant aortastenos, bröstsmärta, kammartakykardi eller kammarflimmer de senaste två veckorna, AV-block II-III, hjärtfrekvens > 120/min, systoliskt blodtryck <85 mm Hg, svår njursvikt, leversjukdom, hjärttamponad, ARDS, septisk chock.

Studiepopulationen
Medelåldern var 60 år, cirka 85 procent var män. Ischemisk genes till hjärtsvikten sågs hos 50 procent av patienterna. Försämring av kronisk svikt förekom hos 90 procent. I medeltal hade patienterna en hjärtminutvolym på 3,7 l/min, systoliskt blodtryck 114 mm Hg och hjärtfrekvens 81/min. Patienterna behandlades vid inklusion med digoxin (75 %), diuretika (94 %), ACE-hämmare (90 %), betablockerare (39 %) och nitrater (cirka 40 %).

Resultat
Totalt randomiserades 103 patienter till behandling med levosimendan och 100 patienter till dobutamin. Av dem uppnådde 29 primärt effektmått i levosimendangruppen och 15 i dobutamingruppen (p=0,022). Efter 180 dagar hade 27 patienter i levosimendangruppen avlidit jämfört med 38 patienter i dobutamingruppen (p=0,029).

Diskussion
Studien är inte placebokontrollerad. Levosimendan har aktiva metaboliter med lång halveringstid vilket kan medföra hemodynamiska effekter efter utsättning. Betablockerare motverkar effekter av dobutamin, vilket man i studieprotokollet ej tagit särskild hänsyn till frånsett dosjustering av dobutamin i ett steg. Beträffande mortalitetsdata kan dessa endast vara hypotesgenererande (ej prespecificerat effektmått). Det är oklart hur patienterna har behandlats mellan infusionsdygnet och 180 dagar.

SURVIVE-studien [1]:
(Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure the SURVIVE randomized trial.)

Design
Multicenterstudie (patienter inkluderades från 75 olika centra), prospektiv, randomiserad, dubbelblind. Effekter av levosimendan (12 µg/kg laddningsdos under 10 min följt av 0,1 µg/kg/min i 50 min och sedan 0,2 µg/kg/min i 23 timmar om patienten tolererade detta) och dobutamin (5 µg/kg/min och titrering upp till 40 µg/kg/min om patienten tolererade detta). Behandling med dobutamin under minst 24 timmar och så länge behov fanns.

Primärt effektmått
Totalmortalitet undersöktes 180 dagar efter randomisering. Sekundärt effektmått var totalmortalitet vid 31 dagar, BNP förändringar inom 24 timmar, kardiovaskulär mortalitet mm.

Inklusionskriterier
Patienter äldre än 18 år med akut dekompenserad hjärtsvikt, EF <30 procent, otillräcklig effekt av diuretika eller vasodilaterare samt minst ett av följande: 1) dyspne i vila, 2) oliguri och 3) PCWP 18 mmHg eller CI 2,2 l/min/m² eller mindre.

Exklusionskriterier
Svår utflödesobstruktion, systoliskt blodtryck <85 mmHg, hjärtfrekvens >130/min, tidigare torsade de pointes och s-kreatinin >450 µmol/l eller dialys.

Studiepopulationen
Totalt inkluderades 1337 patienter varav 1327 randomiserades till behandling med levosimendan (664) och dobutamin (663). Drygt 70 procent var män, medelålder 67 år, blodtryck vid inklusion 116/70 mm Hg och hjärtfrekvens 83.

Cirka 68 procent hade tidigare haft hjärtinfarkt och 88 procent tidigare hjärtsvikt. Ungefär 63 procent hade hypertoni. Ischemisk etiologi till hjärtsvikten sågs hos 76 procent, cirka 86 procent befanns vara i NYHA klass IV och LVEF 24 procent. Patienterna behandlades vid inklusion med ß-blockerare (cirka 50 %), ACE-hämmare/ARB (cirka 70 %) och aldosteronreceptor-blockerare (cirka 53 %).

Resultat
Under 180 dagars uppföljning dog 173 patienter (26 %) i levosimendangruppen och 185 patienter (28 %) i dobutamingruppen (p = 0,40). Totalmortalitet vid 31 dagar liksom kardiovaskulär död vid 180 dagar var också lika mellan grupperna.

Plasma BNP minskade mer i levosimendangruppen. Blodtrycket sjönk mer och pulsen ökade mer vid levosimendanbehandling. Levosimendangruppen hade mindre risk att utveckla förvärrad hjärtsvikt, men större risk att utveckla förmaksflimmer, ventrikulära extraslag, hypokalemi och huvudvärk jämfört med dobutamingruppen.

Diskussion
Denna studie är den första publicerade prospektiva, randomiserade studien med totalmortalitet som primärt effektmått. Studien kunde inte påvisa någon skillnad i totalmortalitet vid 31 och 180 dagar efter randomisering. Mekanismerna bakom de proarytmiska effekterna för levosimendan är inte kända.

Diskussion

Idag finns dålig dokumentation för nyttan av intravenös inotrop behandling vid svår hjärtsvikt orsakad av nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Främst gäller det nyttan för patienten på längre sikt. För dobutamin finns till och med rapporter om ökad risk för kardiovaskulära händelser, inklusive död, framför allt vid längre behandlingstider. Akuta gynnsamma hemodynamiska effekter av inotropt stöd har dock kunnat visas i flera studier.

En stor prospektiv, randomiserad dubbelblind studie där effekter av levosimendan och dobutamin jämförs finns nu publicerad (SURVIVE), med mortalitet som primärt effektmått. I denna studie kunde man inte finna någon skillnad i mortalitet vare sig på kort eller på lång sikt mellan behandlingarna.

Författarna till studien diskuterar skillnaden mellan dessa resultat och resultatet i LIDO-studien. Bland annat diskuteras doseringsstrategin för dobutamin, där man i SURVIVE titrerade dosen upp till 40 µg/kg/min jämfört med 10 µg/kg/min i LIDO. Medeldosen dobutamin som användes i SURVIVE var dock endast 6 µg/kg/min. Största skillnaden är ändå patientantalet i respektive studie. LIDO-studien var inte dimensionerad för att kunna besvara frågan om eventuella skillnader i mortalitet mellan behandlingarna.

Då de första studierna avseende hemodynamik med levosimendan utföll positivt i jämförelse mot placebo och dobutamin, har användningen av levosimendan kraftigt ökat. Diskussionen i dessa studier om en möjlig mortalitetsvinst vid användning av levosimendan jämfört med dobutamin, har troligen bidragit till denna utveckling.

När nu SURVIVE-studien inte kan påvisa några mortalitetsvinster för levosimendan i jämförelse med dobutamin, finns anledning att ompröva våra behandlingsrutiner vid behov av inotropt stöd vid akut svår systolisk hjärtsvikt.

Ett observandum är också den ökade förekomsten av arytmi (ventrikulär arytmibenägenhet och förmaksflimmer) som rapporterats för levosimendan i jämförelse med dobutamin. Dessutom är kostnaden för levosimendan ungefär 30 gånger högre jämfört med dobutamin, och uppgår till cirka 13 000 kr per given dygnsbehandling.

Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar; Jonas Schwieler

Källa

  1. Alexandre Mebazaa, Markku S. Nieminen, Milton Packer, Alain Cohen-Solal, Franz X. Kleber, Stuart J. Pocock et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007;297:1883-1891. PubMed
  2. Simon Thackray, Joanne Easthaugh, Nick Freemantle and John G. F. Cleland. The effectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through the adrenergic pathway in patients with heart failure—a meta-regression analysis. Eur J Heart Fail. 2002 Aug;4(4):515-29. Pubmed
  3. Moiseyev VS, Põder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J. 2002 Sep;23(18):1405-6. PubMed
  4. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Peuhkurinen K et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002 Jul 20;360(9328):196-202. Pubmed

Senast ändrad 2018-05-15