Oklart evidensläge för ikosapentetylester (Vazkepa)

Sammanfattning

Vazkepa innehåller en renad och esterifierad variant av omega-3-fettsyran eikosapentaenic acid (EPA) och ges i dosen 4 g dagligen. Vazkepa ingår sedan 2022 i högkostnadsskyddet med begränsad subvention för patienter som behandlas med statiner och har förhöjda triglycerider och etablerad kardiovaskulär sjukdom.

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) bedömde i sin rapport att effekten av Vazkepa är måttlig men kliniskt signifikant och att det föreligger en positiv risk-nytta-balans [1].

Expertgruppen bedömer att det för närvarande saknas robust evidens för förskrivning av Vazkepa till en bred population med aterosklerotisk sjukdom och hypertriglyceridemi, även om positiv effekt sågs i REDUCE-IT studien [2]. Resultaten i REDUCE-IT kräver enligt expertgruppens mening bekräftelse i ytterligare 1–2 studier med en bättre placebo än mineralolja och med optimalt ”basbehandlade” patienter med aterosklerotisk sjukdom och som kan generaliseras till svenska förhållanden.

Enligt ESC riktlinjer 2023 kan Vazkepa övervägas vid kombinationen diabetes mellitus typ 2, ateriosklerotisk hjärtkärlsjukdom och höga triglycerider [3].

Studierna har visat en ökad förekomst av förmaksflimmer med EPA.

Bakgrund

Ikosapentetylester (EPA) och docosahexaenoic acid (DHA) är omega-3-fettsyror som kan syntetiseras av människan i mindre mängder. I höga doser minskar dessa långa fettsyror triglycerider och VLDL och de anses bland annat ha antiinflammatoriska och trombocythämmande effekter. Omega-3-preparat har studerats i primär och sekundär prevention sedan 1980-talet och har visat positiva effekter i en del studier, särskilt före introduktionen av statinerna.

En nyligen publicerad metaanalys omfattande 14 större omega-3-studier (inklusive REDUCE-IT och STRENGTH) sammanfattade att preparaten har en svag till måttlig förebyggande effekt på kardiovaskulär död och hjärtinfarkt men de förebygger inte stroke eller revaskularisering [4]. Optimal dos EPA och/eller DHA angavs till 0,8–1,2 g/dag.

Kommentarer till några av studierna med EPA samt studierna STRENGTH och PROMINENT

JELIS-studien 2007 [5]

18 645 patienter i Japan randomiserades till EPA (Epadel) 1,8 g/dag eller standardbehandling. Alla fick pravastatin 10 mg x 1 eller simvastatin 5 mg x 1. Uppföljning 4,6 år i genomsnitt.

Inklusion. Personer med totalkolesterol >6,5 mmol/l, män 40–75 år, postmenopausala kvinnor upp till 75 års ålder; 20 procent hade koronarsjukdom och 16 procent diabetes mellitus.

Sammansatt primärt utfallsmått: plötslig hjärtdöd, instabil angina pectoris, hjärtinfarkt eller revaskularisering. Baseline: totalkolesterol 7,1 mmol/l, LDL 4,7 mmol/l, EPA 97 µg/ml.

Resultat. Primärt utfall var 2,8 % vs 3,5 %, HR= 0,81; p=0,011 i hela materialet. I gruppen utan koronarsjukdom var effekten inte signifikant. I den mindre gruppen med koronarsjukdom var utfallet 8,7 % vs 10,7 %, HR=0,81; p<0,05. Bland komponenterna i det sammansatta effektmåttet hade EPA-gruppen lägre frekvens av instabil angina (1,6 % vs 2,1 %, HR=0,76, p=0,014).

Totalkolesterol minskade 19 procent och LDL minskade 25 procent från utgångsvärdet, även med standardbehandling.

EPA ökade 72 procent med behandling till 169 µg/ml. Koronara händelser minskade hos patienter med EPA >150 µg/ml [6].

Kommentar. Den öppna JELIS-studien från Japan inkluderade en blandad patientgrupp med höga kolesterolvärden [4]. Alla behandlades från start med mycket låga statindoser. Den låga statindosen kan förväntas förstärka effekten av EPA eftersom statiner ger en dosberoende minskning av triglycerider och VLDL [7] och i numera rekommenderade doser en tydligare riskminskning. Expertgruppen anser att studieupplägget försvårar tolkningen av resultaten i JELIS.

REDUCE-IT-studien 2019 [2]

Randomiserad dubbel-blind multicenterstudie med 8 179 patienter behandlade med EPA (Vazkepa) 4 g/dag eller placebo (mineralolja). Uppföljning i genomsnitt 4,9 år.

Inklusion. Aterosklerotisk sjukdom eller bedömd hög risk för detta och TG 1,5–5,4 mmol/l samt LDL 1,1–2,6 mmol/l. Baseline EPA 26 µg/ml; 31 procent behandlades med statin i hög dos.

Sammansatt primärt utfallsmått: kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke, revaskularisering och instabil angina pectoris som krävt sjukhusvård.

Resultat. Primärt utfall 17,2 % vs 22,0 %, HR= 0,75 (p<0,001); 3-punkts MACE (kardiovaskulär död/icke-fatal hjärtinfarkt/stroke) 11,2 % vs 14,8 %, HR= 0,74 (p<0,001). Total mortalitet minskade inte signifikant.

Efter 1 års aktiv behandling ökade LDL med 3 procent; HDL minskade 3 procent; TG minskade 18 procent; CRP (2 år) minskade 14 procent. Med placebo (ett års behandling): LDL ökade 10 procent och låg sedan på denna nivå hela studietiden; HDL ökade 4 procent; TG ökade 2 procent; CRP (2 år) ökade 32 procent och EPA ökade 554 procent. Även andra proaterosklerotiska och inflammatoriska markörer ökade [8].

Kommentar. I studien ingick högriskpatienter i både primär och sekundär prevention med förhöjda triglycerider. Huvudresultatet var en signifikant 25 procent minskad risk av ett sammansatt utfallsmått. Användning av mineralolja som placebo i REDUCE-IT försvårar bedömningen av resultaten eftersom placebogruppen hade negativa effekter med stigande LDL och ökade inflammatoriska markörer. På grund av detta torde skillnaden mellan aktiv behandling och placebo ha förstärkts. Detta har lett till internationell diskussion och kritik.

STRENGTH-studien 2020 [9]

Randomiserad dubbel-blind multicenterstudie där 13 078 patienter behandlades med kombinationspreparat EPA+DHA 4 g/dag eller placebo (majsolja).

Inklusion. Aterosklerotisk sjukdom eller bedömd hög risk för detta och TG 2,0–5,4 mmol/l; 64 procent behandlades med potenta statiner.

Sammansatt primärt utfallsmått: kardiovaskulär död; icke-fatal hjärtinfarkt/stroke, revaskularisering eller instabil angina som krävt sjukhusvård. Baseline EPA 21 µg/ml, DHA 62 µg/ml.

Resultat. Primärt utfall 12,0 % vs 12,2 %, HR= 0,99. Händelser hos patienter med känd ischemisk hjärtsjukdom var 11,5 % vs 13,4 %, HR= 0,85 (p<0,05).

Efter tolv månaders aktiv behandling ökade LDL 1 procent och HDL 5 procent, TG minskade 19 procent; EPA var 90 µg/ml (ökning 429 procent) och DHA 91 µg/ml.

Det fanns inget samband mellan uppnådda EPA-DHA-nivåer och händelser.

Kommentar. STRENGTH-studien hade samma design och inklusionskriterier som REDUCE-IT. Aktiv behandling (EPA+DHA, totalt 4 g/dag) var inte samma EPA-preparat som gavs i REDUCE-IT. Som placebo användes majsolja, vilket inte påverkade lipider eller inflammatoriska markörer. Huvudresultatet var helt neutralt avseende kardiovaskulära utfall (samma utfallsmått som i REDUCE-IT).

I STRENGTH och REDUCE-IT såg man samma 20-procentiga minskning av TG; denna faktor kan således inte förklara skillnaderna mellan studieresultaten. I REDUCE-IT uppnåddes högre EPA-nivåer med aktiv behandling. EMA anser att det saknas ett robust samband mellan EPA-nivåer och riskminskning i REDUCE-IT [2]. Enligt NICE-rapporten hävdar företaget att resultat rörande utfallsmått kontra EPA-koncentrationen är konfidentiella [10].

I den nyligen publicerade PROMINENT-studien på 10 407 patienter med statinbehandlad diabetes mellitus typ 2 som erhöll pemafibrat eller placebo minskade pemafibrat TG och VLDL med 26 procent (LDL ökade med 14 %) men det fanns ingen skillnad i kardiovaskulära utfall [11]. Således kunde man inte finna stöd för att en minskning av TG reducerar risken för kardiovaskulära händelser.

RESPECT-EPA-studien 2022 [12]

Totalt 2 506 patienter i Japan randomiserades till ren EPA 1,8 g/dag eller standardbehandling. Öppen studie, behandlingstid 4–8 år.

Inklusion. koronarsjukdom och statinbehandling och kvot EPA/arachidonsyra (AA) <0,4. Diabetes mellitus rapporterades hos 45 procent; status post PCI hos 88 procent. Lipidvärden med mera vid start var LDL 2,1 mmol/l; HDL 1,3 mmol/l; TG 1,5 mmol/l; EPA 46 µg/ml, DHA 109 µg/ml, AA 195 µg/l och EPA/AA= 0,24.

Primärt utfallsmått: kardiovaskulär-död; icke-fatal hjärtinfarkt/stroke; revaskularisering eller instabil angina pectoris.

Resultat. Primärt utfallsmått 10,9 % vs 14,9 %, HR=0,79; p=0,055. Skillnaden mellan grupperna märktes först efter 4 år, samtidigt som man noterade ett stort bortfall. Endast en tredjedel av patienterna var kvar i studien efter 6 år.

Aktiv behandling under 3 år minskade LDL 5 procent, ökade HDL 0,4 procent och minskade TG 5 procent; EPA var 141 µg/ml, AA 213 µg/ml och EPA/AA= 0,66.

Kommentar. RESPECT-EPA inkluderade patienter med mycket hög hjärt-kärlrisk. Studien är endast presenterad vid en internationell kongress och ännu ej publicerad. Resultatet visade en gränssignifikant effekt på ett kombinerat utfallsmått som även inkluderade revaskularisering men ingen effekt sågs under de första fyra åren. Studien kritiserades vid presentationen för protokollavvikelser och ett mycket stort bortfall [12].

Selektion av patienter med låg EPA/AA kvot i plasma syftade till att fånga patienter med EPA-brist och ökad risk samt möjlig nytta av EPA-tillskott. Önskvärd EPA/AA-kvot anges till >0,75 [6].

Biverkningar och säkerhet

I REDUCE-IT uppträdde förmaksflimmer/-fladder som krävde ≥ 24 timmars sjukhusvård hos 3,1 % i behandlingsgruppen vs 2,1 % hos placebogruppen (HR=1,50; p <0,01). En liknande riskökning såg man i STRENGTH-studien. Även om absolut riskökning är liten skiljer sig fynden från flera tidigare studier som påvisat minskad risk för förmaksflimmer med omega-3 preparat. I REDUCE-IT fanns en liten riskökning avseende ödem. I STRENGTH noterade man färre GI-biverkningar med majsolja än med aktiv behandling.

Slutligen noterar expertgruppen att Vazkepa intas morgon och kväll i form av två stora kapslar (2,5x1 cm). De kan vara svåra att svälja för vissa patienter.