PCSK9-hämmare har fått utökad subvention

PCSK9-hämmarna evolocumab (Repatha) och alirocumab (Praluent) är monoklonala antikroppar som minskar nedbrytningen av LDL-receptorer och därmed sänker LDL-kolesterol mycket effektivt, med 50–60 procent ovanpå eller utan samtidig behandling med statin samtidigt som biverkningarna är få.

Repatha introducerades 2016 och Praluent 2017. Tandvårds- och läkemedels­förmånsverket, TLV, gav på grund av deras höga pris (45 000 kr/patient och år) initialt medlen en kraftigt inskränkt subventionering för patienter i sekundärprevention efter hjärtinfarkt som trots maximal behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol 4,0 mmol/l eller högre. TLV vidgade subventioneringen efter presentationer av Fourier-studien [1] respektive Odyssey-studien [2] och NT-rådet gav inför 2019 nya rekommendationer [3] baserade på TLV:s nya beslut om subventionering:

• Patienter med diagnostiserad aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol på 2,5 mmol/l eller högre för Repatha och 3,0 mmol/l för Praluent.
• Patienter med diagnostiserad aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom med tillkommande kardiovaskulära riskfaktorer i form av diabetes, tidigare hjärtinfarkt eller ateroskleros i flera kärlområden, som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol på 2,5 mmol/l eller högre (Praluent).
• Patienter med diagnostiserad heterozygot familjär hyperkolesterolemi som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol på 3,0 mmol/l eller högre (Repatha) eller 5,0 mmol/L eller högre (Praluent).
• Patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi (endast Repatha).

NT-rådet rekommenderade enligt TLV:s nya beslut, samt att landstingen ska ansluta sig till trepartsöverenskommelserna (hemliga återbetalningsavtal som gäller till 2020-12-31). NT-rådet rekommenderade Repatha i första hand på grund av högre återbetalning samt att behandlingen ska initieras av specialist inom kardiologi, endokrinologi eller internmedicin [3].

De pivotala studierna

Fourier-studien

Fourier-studien [1] jämförde Repatha med placebo på 27 564 statinbehandlade patienter med stabil aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och LDL-halter över 1,8 mmol/l. 81 procent av patienterna hade en tidigare hjärtinfarkt och 19 procent en tidigare ischemisk stroke (båda med mediantider om 3,2–3,4 år tidigare). 75 procent var män och patienternas medelålder var 62,5 år. Statinbehandlingen var högintensiv hos 69 procent av patienterna. Övrig behandling föreföll god (92 procent ASA, 75 procent beta-blockerare, 78 procent RAAS-blockerare). LDL-kolesterol sänktes med 59 procent (från medianvärdet 2,4 mmol/l till 0,78 mmol/l) jämfört med placebo vid 48 veckor.

Studiens kombinerade primära utfallsmått var kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, hospitalisering för instabil angina eller koronar revaskularisering. Medianuppföljningstiden var 2,2 år och det primära utfallet minskade från 11,3 procent med placebo till 9,8 procent med Repatha (HR 0,85; 95 % konfidensintervall 0,79–0,92, p <0,001). Kurvorna för utfall började separera först mot slutet av det första behandlingsåret. Utfallen i enskilda komponenter av den primära variabeln skiljde sig: kardiovaskulär död (HR 1,05; KI 0,88–1,25) och hospitalisering för instabil angina (HR 0,99; KI 0,82–1,18) skiljde sig ej, medan förekomsten av hjärtinfarkt (HR 0,73; KI 0,65–0,82), revaskularisering (HR 0,78; KI 0,71–0,86) och stroke (HR 0,79; KI 0,65–0,95) var lägre med Repatha. Resultaten var konsistenta över olika subgrupper, inklusive kvartiler för LDL-kolesterol vid studiens start. Efterföljande publikationer har visat att gynnsamma effekter återfanns hos patienter med hjärtinfarkt <2 år tidigare, med mer än en hjärtinfarkt och hos patienter med sjukdom i flera kranskärl [4] eller med perifer kärlsjukdom [5]. Diabetiker hade samma effekt som icke-diabetiker [6]. En analys visade minskade utfall även vid mycket låga uppnådda LDL-halter [7].

Odyssey-studien

Odyssey-studien [2] jämförde Praluent med placebo på 18 924 patienter med akuta koronara syndrom 1–12 månader tidigare och LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l trots maximal statinbehandling. 83 procent hade haft hjärtinfarkt och 17 procent instabil angina (mediantid sedan dessa händelser var 2,6 månader) och drygt 70 procent hade revaskulariserats i samband med händelsen. Även i denna studie var 75 procent män och patienternas medelålder var 58,5 år. 85–89 procent av patienterna hade högintensiv statinbehandling före och under studien. Praluent titrerades blint för att uppnå ett LDL-kolesterol om 0,6–1,3 mmol/l och minskades eller sattes ut om LDL-halten understeg 0,4 mmol/l. Denna doseringsstrategi resulterade i LDL-sänkningar om 63–55 procent vid olika tidpunkter i studien.

Studiens primära kombinerade utfallsmått var fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke, eller hospitalisering för instabil angina. Medianuppföljningstiden var 2,8 år och det primära utfallet minskade från 11,1 procent med placebo till 9,5 procent med Praluent (HR 0,85; 95 % konfidensintervall 0,78–0,93, p <0,001). Kurvorna för utfall separerade först efter det första behandlingsåret. Död oavsett orsak minskade signifikant (HR 0,85; KI 0,73–0,98). En intressant subgruppsanalys som betonades vid presentationen av studien vid ACC-mötet i mars 2018 och som återfinns i Appendix till publikationen åtta månader senare var att nyttan med Praluentbehandling återfanns nästan enbart hos patienter som initialt haft LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l (dock utan signifikant interaktionsterm; p=0,09). Senare publikationer visade att minskningen av död var likartat relaterad till LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l [8] och att störst effekt av behandlingen fanns hos patienter med aterosklerotisk sjukdom i flera kärlbäddar [9].

Kommentar från expertgruppen

Båda studierna visar mycket effektiv LDL-sänkning ovanpå statinbehandling i hög dos och mycket få biverkningar (huvudsakligen besvär vid injektionsstället). Studierna skiljer sig åt avseende upplägg och patienter som studerats, men visar båda tämligen måttlig effekt med cirka 1,5 procent absolut riskreduktion av kombinerade kardiovaskulära händelser under 2,2–2,8 års behandling. En färsk meta-analys av randomiserade studier med Praluent och Repatha [10] visade ingen minskning av mortalitet och små men signifikanta absoluta minskningar av hjärtinfarkt (0,44 procent/år), ischemisk stroke (0,12 procent/år), och koronar revaskularisering (0,48 procent/år).

Meta-analysen av de randomiserade studierna fann ingen ökad risk för neurokognitiva biverkningar, leverenzympåverkan, rhabdomyolys eller nytillkommen diabetes [10], men dessa studier hade relativt kort uppföljning och säkerheten med PCSK9-hämning och mycket låga LDL-kolesterolhalter på lång sikt (mer än 2–3 år) är ännu ej belyst. Den måttliga nyttan med PCSK9-hämning och det höga priset (även efter återbetalning) gör att man måste försöka sålla fram de patienter som har den största nyttan med behandlingen.

Odyssey-studien är den som är mest relevant ur ett kardiologiskt perspektiv med patienter som relativt nyligen haft akut koronarsjukdom. Fyndet i Odyssey att nyttan med behandling huvudsakligen återfinns hos patienter med LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l [2,8] stöds av en metaanalys och tolkning av samtliga PCSK9-hämmarstudier av Navarese et al [11] som fann effekter på mortalitet och allvarliga hjärt-kärlhändelser vid utgångsvärden för LDL ≥2,6 mmol/l. I artikeln argumenterar man att detta är logiskt eftersom plack i kranskärlen är mer vulnerabla vid LDL >2,6 mmol/l och därmed mer påverkbara för lipidsänkande terapi [11].

LDL-kolesterol var en dålig prediktor för risken att drabbas av en ny aterosklerotisk hjärt-kärlhändelse efter en första hjärtinfarkt i SEPHIA-registret [12]. En måttlig riskökning sågs i den översta kvintilen av populationen med LDL ≥2,67 mmol/l jämfört med den lägsta kvintilen med LDL <1,58 mmol/l vid första återbesök (HR 1,17; KI 1,03–1,34 justerat för ålder, kön och inklusionsår i studien). Triglycerider var en starkare prediktor än LDL men lipidfraktionerna var generellt dåliga prediktorer med C-statistikvärden <0,6 [12]. Dessa observationella data och ovannämnda resultat från de kliniska prövningarna talar således för måttlig nytta av att eftersträva mycket låga LDL-halter (≤1,8 mmol/l eller ≤1,4 mmol/l enligt nya europeiska riktlinjer [13]) eller så låga LDL-halter som möjligt [4].

Beträffande patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom är det uppenbart att de som har haft en hjärtinfarkt inom rimlig närtid (inom ett år?), har haft flera hjärtinfarkter, eller har sjukdom i flera kärlbäddar är de som haft störst nytta av behandlingen i studierna. Hur det förhåller sig med stroke är mindre klart. En behandlingsmodell som baseras på prioritering av patienter med LDL ≥ 2,6 mmol/l [2,8,11] samt patienter som har särskilt hög risk rekommenderas av expertgruppen. Att generellt behandla patienterna till mycket låga LDL-mål med PCSK9-hämmare vore mycket kostsamt trots begränsad nytta för patienten. Den generella multifaktoriella preventionen av aterosklerotiska komplikationer har hög prioritet.

Beträffande heterozygot familjär hyperkolesterolemi (FH) rekommenderar NT-rådet Repatha på grund av den högre återbetalningen [3]. Hur kostnadsläget för de båda preparaten kommer att se ut efter 2020 vet vi inte. I sammanhanget bör påminnas om att tidigt insatt statinbehandling har en mycket god skyddseffekt mot kardiovaskulära komplikationer vid heterozygot FH [14].

Region Stockholms läkemedelskommitté valde att inte föra in PCSK9-hämmarna i Kloka listan 2020.