Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Rivaroxaban vid koronar­sjukdom och perifer artärsjukdom – COMPASS-studien

I multicenterstudien COMPASS undersöktes om rivaroxaban (Xarelto) i låg dos 2,5 mg x 2 som tillägg till acetylsalicylsyra (ASA), enbart ASA eller enbart rivaroxaban 5 mg x 2 minskar risken för kardiovaskulär sjuklighet och död hos patienter med koronarsjukdom och perifer artärsjukdom [1].

 

Den absoluta riskminskningen av den primära effektvariabeln var 1,3 procent, medan den absoluta risken för allvarlig blödning ökade (absolut riskökning 1,2 procent) under de två år som studien pågick. Behandlingseffekterna var måttliga för det primära utfallsmåttet under de knappt två år som studien pågick (number needed to treat, NNT, 77).

 

Fatala och intrakraniella blödningar var inte fler i gruppen som fick kombinationsbehandling med ASA och rivaroxaban. Blödningar som krävde transfusion inom 48 timmar var fler hos de som fick kombinationsbehandling. GI-blödning var vanligare vid kombinationsbehandling än med enbart ASA, trots PPI-behandling hos flertalet patienter. Den största risken för blödning sågs under det första året efter insatt behandling.

 

Subgruppsanalyser visade till stor del konsistenta resultat som effekt- och säkerhetsanalyserna i hela studien. Subgruppsanalyser antyder dock att patienter 75 år eller äldre hade sämre effekt av kombinationsbehandlingen samtidigt som deras risk för allvarlig blödning var högre. Observera att subgruppsanalyser är behäftade med osäkerhet.

 

Hos patienter med perifer artärsjukdom minskade risken för allvarlig händelse i perifer extremitet, det vill säga akuta eller kroniska ischemiska händelser och amputationer (absolut riskminskning 1 procent, NNT 100). Den absoluta riskökningen för allvarliga blödningar var också här 1 procent. Kombinerat effektmått med allvarliga händelser i perifera extremiteter i kombination med kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke genererade NNT 37 för knappt två års behandling.

 

Rivaroxaban i låg dos som tillägg till ASA kan övervägas för vissa patienter med koronarsjukdom eller avancerad perifer artärsjukdom som har hög risk för kardiovaskulära händelser och låg risk för blödning. Observera att individer med hög blödningsrisk eller tidigare blödning hade exkluderats innan studiestart. En noggrann analys av potentiell effekt och säkerhet för patienten behöver göras vilket med fördel bör ske i specialistvården.

 

Antitrombotisk behandling är endast en del av sekundär­preventionen vid koronarsjukdom. Stora ansträngningar från sjukvården bör göras för att optimera övrig sekundärprevention såsom livsstilsåtgärder, rökstopp, behandling av hjärtsvikt, identifiera och behandla obstruktiv sömnapné, välkontrollerat blodtryck, statinbehandling, övrig antitrombotisk behandling, anti-ischemisk behandling, blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och glukosmetabol kontroll.

 

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, TLV, beslutade i maj 2019 att rivaroxaban 2,5 mg ska ingå i högkostnadsskyddet med generell subvention.

Studiens upplägg

Studiepersonerna randomiserades till rivaroxaban 2,5 mg x 2 som tillägg till ASA 100 mg x 1 ”enteric coated” (motsvarar ungefär 75 mg Trombyl) eller enbart ASA eller rivaroxaban 5 mg x 2. Inklusionskriterier för patienter med koronarsjukdom äldre än 65 år var hjärtinfarkt de senaste 20 åren, flerkärlssjuka i koronarkärlen, stabil eller instabil angina eller genomgången intervention med ballongvidgning i kranskärlen, PCI, eller koronar bypasskirurgi (CABG), mot flerkärlssjukdom. Patienter som var yngre än 65 år skulle ha dokumenterad ateroskleros i minst två kärlbäddar, eller ha minst två av riskfaktorerna rökning, diabetes mellitus, eGFR <60 ml/min, hjärtsvikt eller icke-lakunär ischemisk stroke mer än en månad innan randomiseringen [1].

Patienter med perifer artärsjukdom, PAD, inkluderades om de genomgått kärlintervention i nedre extremiteterna, amputerat extremitet på grund av artärsjukdom, hade intermittent claudicatio med ankel-brakialindex <0,90 eller en dokumenterad stenos i perifera artärer på ≥50 procent, revaskularisering av carotider eller asymptomatisk carotisstenos ≥50 procent [2].

Exklusionskriterier var hög risk för blödning, stroke senaste månaden, hemorragisk eller lakunär stroke, svår hjärtsvikt med ejektionsfraktion, EF <30 procent, eGFR <15 ml/min eller behov av dubbel trombocythämning.

Studiepopulation

Studien var ursprungligen planerad för 19 500 patienter men utökades till att inkludera fler än 27 000 patienter för att möjliggöra signifikanta resultat avseende subgruppen med perifer kärlsjukdom [2].

Medelåldern var 68 år och 78 procent var män, uppföljningen var i medeltal 23 månader. Drygt 90 procent av studiepopulationen hade koronarsjukdom och 27 procent hade PAD. Av den totala studiepopulationen hade 62 procent haft hjärtinfarkt 2–5 år innan inklusion (hos 28 procent) eller mer än fem år tillbaka i tiden (hos 50 procent) [1, 3].

Klinisk effekt och säkerhet

Huvudstudiens resultat

Tillägg av rivaroxaban (2,5 mg x 2) till ASA minskade risken att drabbas av det primära utfallsmåttet (hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död) (4,1 % jämfört med 5,4 procent, hazardkvot (HR) 0,76; 95 procent konfidensintervall 0,66–0,86). Den absoluta riskreduktionen var således 1,3 procent under knappt två år vilket leder till number needed to treat, NNT, på 77 under studietiden. Den totala mortaliteten var lägre vid kombinationsbehandling med rivaroxaban och ASA (3,4 procent jämfört med 4,1 procent; HR 0,82; 0,71–0,96).

Incidensen av ischemisk stroke minskade (absolut riskreduktion 0,7 procent, HR 0,69; 0,53–0,90). Fatala och intrakraniella blödningar var få och skiljde sig inte mellan grupperna. Fler patienter som fick rivaroxaban i kombination med ASA jämfört med enbart ASA drabbades av allvarlig blödning (3,1 procent jämfört med 1,9 procent, HR 1,70; 1,40–2,05) med number needed to harm, NNH, 83 under studietiden. GI-blödning var vanligast (1,5 procent vs 0,7 procent) trots PPI-behandling hos flertalet patienter. Blödningar som krävde transfusion inom 48 timmar var fler hos de som fick kombinationsbehandling (1,0 procent jämfört med 0,7 procent, HR 1,97; 1,37–2,83). Mindre blödningar var också vanligare med kombinations­behandlingen (9,2 procent jämfört med 5,5 procent, HR 1,70; 1,52–1,90). Den största risken för blödning sågs under det första året efter insatt behandling. Gruppen som fick rivaroxaban 5 mg x 2 hade inte signifikant färre ischemiska händelser men hade fler blödningar i jämförelse med ASA.

Subgruppsanalyser visade till stor del konsistenta resultat som effekt- och säkerhetsanalyserna i hela studien. Subgruppsanalyser antyder dock att patienter 75 år eller äldre hade sämre effekt av kombinationsbehandlingen samtidigt som deras risk för allvarlig blödning var högre. Observera att subgruppsanalyser är behäftade med osäkerhet.

Perifer artärsjukdom

I substudien med perifer artärsjukdom (PAD) (n=7 470) hade drygt hälften symtomatisk perifer artärsjukdom och en fjärdedel carotissjukdom. Uppföljningstiden var i medeltal 21 månader. Medelåldern var 68 år, cirka 71 procent var män och 66 procent hade samtidigt koronarsjukdom [2]. Patienter som drabbades av allvarlig perifer kärlhändelse (akut eller kronisk ischemisk händelse) var få till antalet och var i högre utsträckning rökare, koronarsjuka, hade genomgått perifer revaskularisering, amputation och hade diabetes.

De som fick rivaroxaban i kombination med ASA drabbades i lägre utsträckning av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (n=126) jämfört med enbart ASA (n=174) (5 procent jämfört med 7 procent, HR 0,72; 0,57–0,90). De hade också färre episoder av allvarlig händelse i perifera extremiteter (MALE) inklusive amputationer (32 jämfört med 60 patienter; 1 procent vs 2 procent, HR 0,54; 0,35–0,82). Färre individer drabbades av det kombinerade utfallsmåttet kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, MALE inklusive amputationer (6,3 procent jämfört med 9,0 procent, HR 0,69; (0,56–0,85) [2].

Fler patienter med rivaroxaban i kombination med ASA jämfört med enbart ASA drabbades av allvarlig blödning, framförallt GI blödningar (3 procent jämfört med 2 procent, HR 1,61; 1,12–2,31). Man såg inte någon ökad frekvens fatala eller intrakraniella blödningar vilka var <1 procent i båda grupperna.

Observanda

Under ”run-in perioden”, innan randomiseringen, exkluderades 6 procent av patienterna på grund av problem med följsamhet till behandling. De som inte redan stod på protonpumpshämmare, PPI, vid studieinklusionen (64 procent av patienterna), randomiserades till pantoprazol eller placebo vilket innebär att 66 procent av patienterna fick samtidig behandling med en PPI som kan ha minskat risken för GI-blödningar. Resultaten av PPI-delen av studien har nyligen redovisats [4]. Man fann att pantoprazol jämfört med placebo inte minskade totala övre GI händelser men halverade gastro-duodenala blödningar (HR 0,52, 0,28–0,94). Kohorten med PAD inkluderade ett stort antal patienter med karotissjukdom. Observera att patienter som drabbades av allvarlig händelse i extremiteter i studien var få till antalet.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Källa

  1. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319-1330
  2. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):219-229
  3. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, Dagenais G, Dyal L, Lanas F et al; COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):205-218
  4. Moayyedi P, Eikelboom JW, Bosch J, Connolly SJ, Dyal L, Shestakovska O et al; COMPASS Investigators. Pantoprazole to prevent gastroduodenal events in patients receiving rivaroxaban and/or aspirin in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2019 Aug;157(2):403-412

Senast ändrad 2019-09-12

Uppdaterat
2019-09-12
(ursprungligen publicerat
2019-01-16)

Fakta rivaroxaban
Rivaroxaban är en direktverkande faktor Xa-hämmare och är en av fyra non-vitamin K antagonist orala antikoagulantia, NOAK.

 

Rivaroxaban ges i dosen (15–)20 mg x 1 på indikationen tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer, 10 mg x 1 vid profylax av djup ventrombos och lungemboli, VTE, och 15 mg x 2 under tre veckor följt av 20 mg x 1 för behandling av och profylax efter VTE.

 

De NOAK-preparat som rekommenderas för tromboemboliprofylax i Kloka listan 2019 är i första hand apixaban och i andra hand dabigatran.