Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Studie: ASCOT-LLA – en välgjord studie med för små effekter för att motivera primärprevention med statiner

Sammanfattning

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) [1] studerar blodtrycksbehandling hos 19 342 patienter förhöjt blodtryck och minst tre övriga riskfaktorer. I studiens Lipid Lowering Arm (LLA) randomiserades 10 305 av dessa patienter med kolesterol <6,5 mmol/L till behandling med atorvastatin 10 mg/dag eller placebo.

ASCOT-LLA avbröts i förtid, efter drygt 33 000 patientårs uppföljning, på grund av signifikanta effekter av atorvastatin på kranskärlsdöd och icke-fatal hjärtinfarkt. Även strokeincidensen minskade. Trots selektion av hypertonipatienter med flera riskfaktorer var deras prognos relativt god, vilket var förväntat enligt studiens dimensionering trots att atorvastatin jämfördes med placebo och inte aktiv kontroll.

Atorvastatin minskade risken för kranskärlsdöd eller icke-fatal hjärtinfarkt (inklusive tysta infarkter) från 9,4 till 6,0 per 1 000 patientårs behandling. Annorlunda uttryckt ökade atorvastatin chansen att undvika en sådan händelse efter 3,3 års behandling från 97,0 till 98,1 procent. NNT för ett års behandling är 294 och läkemedelskostnaden för att undvika en sådan händelse cirka 950 000 kr i den studerade patientpopulationen, vilket får anses vara en hög kostnad.

Av intresse är att kvinnor och diabetiker föreföll ha en sämre behandlingseffekt (riskreduktion), men subgruppsskillnaderna var inte statistiskt signifikanta. Den låga risknivån i studien kan sammanhänga med den goda blodtryckskontrollen i studien (cirka 138/80 mm Hg i båda behandlingsgrupperna).

ASCOT-LLA-studien visar inte att primärprevention med statin vid välbehandlad hypertoni, trots förekomst av ytterligare riskfaktorer, kan rekommenderas i en sjukvård med begränsade resurser. Således finner vi ingen anledning att ändra den tidigare rekommendationen att statinbehandling i första hand bör reserveras för sekundärprevention och patienter med hög kardiovaskulär risk.

Studiedesign

ASCOT-studien har randomiserat 19 342 patienter med förhöjt blodtryck (=160/100 utan behandling eller =140/90 mm Hg med tidigare behandling) och minst tre av följande "riskfaktorer": vänsterkammarhypertrofi, vissa EKG-förändringar, typ 2 diabetes, perifer kärlsjukdom, tidigare stroke eller TIA, manligt kön, ålder >55 år, mikroalbuminuri eller proteinuri, rökning, totalkolesterol/HDL-kvot >6, eller ärftlighet för tidigt debuterande kranskärlssjukdom. En man som var 55 år eller äldre behövde således endast ha en riskfaktor utöver högt blodtryck, till exempel rökning.

I en Lipid Lowering Arm (LLA) randomiserades 10 305 av dessa patienter med totalkolesterol <6,5 mmol/L utan lipidsänkande behandling till dubbelblind behandling med atorvastatin (Lipitor) 10 mg/dag eller placebo.

Powerberäkningen för ASCOT-LLA visade att 9 000 patienter behövdes för att kunna påvisa en 30 procent reduktion av primära händelser, vilka var en kombination av kranskärlsdöd eller icke-fatal hjärtinfarkt, inkluderande tyst hjärtinfarkt (EKG-förändringar speglande tyst infarkt).

ASCOT-LLA avbröts efter en medelbehandlingstid av 3,3 år på grund av en säkerställd effekt av atorvastatinbehandling, medan huvudstudien ASCOT fortsätter som planerat.

Patienter

Mer än 90 procent av ASCOT-patienterna som uppfyllde ASCOT-LLA-kriterierna randomiserades i ASCOT-LLA. Grupperna som behandlades med atorvastatin (n=5 168) respektive placebo (n=5 137) var väl matchade.

Initiala medelblodtryck var 164/95 mm Hg. Medelantalet riskfaktorer hos de randomiserade patienterna var 3,7. Dessa var bland andra: manligt kön (81 %), rökning (95 %), stroke eller TIA (10 %), diabetes typ 2 (24 %), vänsterkammarhypertrofi (14 %), EKG-förändringar (14 %), perifer kärlsjukdom (5 %). Medelåldern var 63 år, men det anges inte hur många som var >55 år (36 % var <60 år).

Medelvärden för metabola variabler var: totalkolesterol 5,5 mmol/L, LDL-kolesterol 3,4 mmol/L, HDL-kolesterol 1,3 mmol/L, triglycerider 1,7 mmol/L och glukos 6,2 mmol/L. Medel-BMI var 28,7 kg/m2.

Behandlingseffekter

Atorvastatin 10 mg/dag sänkte totalkolesterol (ca 1,3 mmol/L), LDL-kolesterol (ca 1,2 mmol/L) och triglycerider (ca 0,3 mmol/L), men påverkade inte HDL-kolesterol. Förändringarna i placebogruppen var mycket små.

Följsamheten till randomiserad behandling var god: 87 procent i atorvastatingruppen stod fortfarande på läkemedlet och 9 procent i placebogruppen hade öppen statinbehandling efter tre år.

Blodtrycksnivåerna i de två grupperna var likartade (ca 138/80 mmHg) under behandlingsperioden.

Liten absolut riskreduktion
Huvudresultaten i ASCOT-LLA sammanfattas i tabellen nedan. Atorvastatinbehandling minskade risken för primär händelse (kranskärlsdöd eller icke-fatal hjärtinfarkt, inklusive tyst infarkt) med 36 procent (p=0,0005), vilket är en tydligt säkerställd effekt.

Den absoluta riskreduktionen var dock bara 1,1 procent; atorvastatinbehandling under 3,3 år ökade andelen patienter som förblev fria från en primär händelse från 97,0 till 98,1 procent jämfört med placebobehandling. Annorlunda uttryckt minskade antalet händelser från 9,4 till 6,0 per 1 000 patientårs behandling med atorvastatin.

På årlig basis blir NNT 294 (läkemedelskostnad 950 000 kr) för att förhindra en primär händelse med atorvastatin 10 mg/dag i denna patientpopulation. Om tysta hjärtinfarkter exkluderas från de primära händelserna (se beräkning i tabellen nedan), minskade risken för kranskärlsdöd eller ickefatal infarkt från 8,3 till 5,2 per 1 000 patientår (0,31 % per år). NNT blir då 322 på årlig basis.

Sämre effekt hos diabetiker
Beträffande sekundära och tertiära målsättningar fann man en minskning av fatal och icke-fatal stroke från 7,4 till 5,4 per 1 000 patientår (0,2 % per år). Incidensen av instabil angina påverkades inte, men incidensen av stabil angina minskade från 0,34 till 0,20 procent/år.

Av intresse är att effekten av atorvastatinbehandling tenderade att vara sämre hos diabetiker än hos ickediabetiker (16 vs 44 % relativ riskreduktion); liknande fynd gjordes avseende förekomst av metabolt syndrom (23 vs 44 % relativ riskreduktion). Övervikt påverkade dock inte effekten. Atorvastatin minskade inte uppkomsten av diabetes eller njurfunktionsnedsättning.

Få kvinnor
Kvinnor utgjorde endast knappt 19 procent av patienterna, vilket inklusionskriterierna sannolikt bidrog till. Det fanns emellertid ingen tendens till positiv effekt av behandling med atorvastatin hos kvinnorna: relativ risk 1,10; konfidensintervall [0,57-2,12]. Motsvarande siffror hos männen var 0,59 [0,44-0,77]. Könsskillnaden i behandlingseffekt var inte statistiskt säkerställd.

Biverkningar är inte redovisade, men likartad incidens av förhöjda leverenzymer i de två behandlingsgrupperna och ett fall av icke-fatal rhabdomyolys i atorvastatingruppen noterades.

ASCOT-LLA tabell

Kommentarer

ASCOT-LLA är en primärpreventiv studie i en population med låg risk, därav det stora antalet patienter i studien som planerades för att visa en mycket liten absolut riskreduktion.

Protokollet ger - med kravet på tre riskfaktorer utöver mild till måttlig hypertoni - sken av att studien skall avse högriskpatienter. De tre ytterligare riskfaktorerna skulle emellertid kunna vara att patienten är en 55-årig manlig rökande hypertoniker utan ytterligare riskfaktorer.

Patienter med låg risk
Med facit i handen belyser ASCOT-LLA behandling av patienter med tämligen låg risk, eftersom den årliga risken att drabbas av kardiovaskulär död var 0,49 procent och den årliga risken att drabbas av icke-fatal (symtomatisk) hjärtinfarkt eller kranskärlsdöd var 0,83 procent i placebogruppen.

Denna risknivå kan jämföras med årliga risker i andra primärpreventiva studier, såsom WOSCOPS (1,4 %) och AFCAPS/TEXCAPS (1,1 %) med motsvarande kriterier för händelser (se [2]). NNT blir därför högre i ASCOT-LLA (64 får behandlas under 5 år för att undvika ett fall av icke-fatal, symtomatisk hjärtinfarkt eller hjärtinfarkt) än i de andra två studierna (NNT = 43 respektive 45, med 5 års behandling; [2]).

Inte kostnadseffektivt
Som vi diskuterat i [2] är det knappast att anse som kostnadseffektiv användning av begränsade resurser i sjukvården att statinbehandla patienter med dessa kardiovaskulära risknivåer, utan man bör försöka identifiera patienter som har en högre risk och därmed en större nytta med behandlingen.

ASCOT-LLA-studien är mycket väl genomförd och huvudresultaten är statistiskt väl säkerställda. Men den lilla absoluta riskreduktionen gör att den kliniska betydelsen av fynden måste ifrågasättas för en sjukvård som, trots allt, måste hushålla med resurserna och prioritera mellan olika behov.

Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar; Paul Hjemdahl, ordförande

Källa

  1. Sever P, Dahlöf B, Poulter NR, et al: Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58. PubMed
  2. Wettermark B, Hjemdahl P (för expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar): Har vi råd med en bra kolesterolsänkande behandling? (Underlag för behovsbaserade statinkostnader i Stockholms Län). Läkartidningen 2001;98:5472-83. PubMed

Senast ändrad 2018-05-15