Studie: Heart Protection Study (HPS) - värdefullt "bränsle" i statindebatten

Sammanfattning

Heart Protection Study (HPS) är med sina drygt 20 000 patienter och 100 000 patientårs uppföljning den i särklass största studien som jämför effekter av behandling med statin (simvastatin 40 mg/dag) och placebo på högriskpatienter för hjärt-kärlkomplikationer.

Patienterna var 40-80 år vid inklusion och hade kranskärlssjukdom, perifer artärsjukdom eller diabetes (dvs en hög risk för hjärt-kärlkomplikationer). Gränsen för totalkolesterol var = 3,5 mmol/L, varför många patienter hade "normala" kolesterolhalter. Innan randomiseringen mättes lipidhalter under placebobehandling, samt utvärderades alla patienters individuella lipidrespons på simvastatinbehandling. HPS-studien dimensionerades för subgruppsanalyser av patienter som var bristfälligt dokumenterade avseende effekter av statinbehandling på morbiditet (till exempel äldre, kvinnor, diabetiker).

Under studiens gång ökade förekomsten av "öppen" statinbehandling i placebogruppen från 4% till 32%, medan cirka 85% i simvastatingruppen tog aktiv behandling med god följsamhet (=80% av ordinerad dos). Således underskattas simvastatineffekter vid en enkel jämförelse av behandlingsgrupperna.

HPS visade signifikanta minskningar av total och kardiovaskulär dödlighet, minskad risk för icke fatal hjärtinfarkt och minskad risk för ischemisk stroke. Sammantaget minskade den relativa risken för "major cardiovascular event" (död, hjärtinfarkt, stroke eller revaskularisering) med 24%, med en absolut riskreduktion på 5,4% efter 5 års behandling (från 25,2 till 19,8%). Författarna anger att man med hänsyn till aktiv behandling i placebogruppen kan förvänta att simvastatin 40 mg/dag minskar antalet sådana hjärt-kärlhändelser med 70-100 om 1000 patienter behandlas i 5 år.

Subgruppsanalyserna i HPS visade att simvastatinbehandling minskar risken för ovannämnda hjärt-kärlhändelser hos kvinnor (men med mindre absolut riskreduktion än hos män), hos äldre (även de som var 75-80 år vid inklusion), hos diabetiker och - i synnerhet - hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (absolut riskreduktion 11,0%). Rökning eller hypertonibehandling påverkade inte riskreduktionen. Aspirinbehandlade patienter hade en god riskreduktion. Patienter som behandlades med ß-blockerare tenderade att ha en större riskreduktion och de som behandlades med ACE-hämmare en mindre riskreduktion av simvastatinbehandlingen, men skillnaderna var ej signifikanta.

Vare sig total- eller LDL-kolesterolhalter före randomisering eller LDL-sänkande effekt av test-behandlingen med simvastatin innan randomiseringen predicerade simvastatins effekter avseende kardiovaskulär riskreduktion. Lågt HDL-kolesterol (< 0,9 mmol/L) var associerat med en högre hjärt-kärlrisk och en tendens till större riskreduktion med simvastatinbehandling.

Användningen av "surrogatvariabeln" kolesterol som indikation för insättning eller dosering av statin stöds ej av HPS-studiens resultat i en högriskpopulation med normala till måttligt förhöjda kolesterolhalter (patienter med höga halter bedömdes sannolikt vara i behov av statinbehandling och randomiserades i mindre utsträckning).

HPS-studiens resultat befäster expertgruppens rekommendation av simvastatin som ett förstahandsmedel vid val av statin, samt stöder resonemanget (ref. 3) att statinbehandling bör baseras på patientens risknivå, snarare än på kolesterolhalten.Subgruppsanalyserna i HPS visar att behandlingen är effektiv även i olika subgrupper, inklusive äldre, kvinnor och diabetiker. Den potentiellt stora målgrupp för statinbehandling som finns i SLL (ref. 3) kan med fördel behandlas med simvastatin. Bra algoritmer avseende kardiovaskulär riskstratifiering behöver implementeras och konsensus om vilken kardiovaskulär risknivå som motiverar statinbehandling behöver uppnås om en kostnadseffektiv statinanvändning för kardiovaskulär (sekundär)prevention skall erhållas.

Studiedesign och bakgrund

MRC/BHF Heart Protection Study (HPS; ref. 1) initierades och drevs av brittiska medicinska forskningsrådet (MRC) och brittiska hjärtfonden (BHF), med bidrag från företaget, men utan inflytande från detta på planering, genomförande eller analys av studien. HPS planerades för att i en stor studie belysa behandlingsvinster i subgrupper för vilka man vid tidpunkten hade bristfällig dokumentation avseende värdet med statinbehandling. De tre stora studierna med pravastatin (CARE, LIPID och WOSCOPS) har samanalyserats i Prospective Pravastatin Pooling Project (PPPP; ref. 2). HPS studien, som utvärderar simvastatin, är som enskild studie större än PPPP.

I HPS randomiserades 20 536 högriskpatienter i åldrarna 40-80 år (5 082 var kvinnor) med kranskärlssjukdom, perifer artärsjukdom eller diabetes till behandling med simvastatin 40 mg/dag eller placebo och följdes under 5 år. Patienterna hade totalkolesterol = 3.5 mmol/L (icke fastande) och screenades ur en initial population av drygt 63 000 (hälften av dem uppfyllde studiens inklusionskriterier och 2/3 av dessa deltog i studien).

Före randomiseringen genomgick alla patienter en wash-out period om 4 veckor på placebo, följt av 4-6 veckor med simvastatin 40 mg/dag för att utröna compliance och individuella effekter av simvastatin på kolesterolhalter. Patienterna följdes under studien vid speciella sköterskemottagningar. Om patientens husläkare ansåg att indikation för statinbehandling fanns, randomiserades patienten ej. Om indikation uppstod under studiens gång kunde husläkaren förskriva statin öppet (i tillägg till studiemedicinen). Placeboanvändningen godkändes av etikkommittéerna eftersom man i studien tillät öppen behandling när indikation uppstod.

I simvastatingruppen hade 89% god compliance, det vill säga intag av = 80% intag av ordinerad medicin, under det första året; compliance minskande till 82% år 5 (genomsnitt under hela studien var 85%). I placebogruppen förekom öppen statinanvändning hos i genomsnitt 17% (4% år 1, successivt ökande till 32% år 5). Således fanns en "utspädningseffekt" avseende effektiviteten av simvastatinbehandling, som gör att studiens resultat avseende riskreduktion underskattar den möjliga behandlingsvinsten med simvastatin.

Resultat

Hela studiepopulationen

Den genomsnittliga skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 1,2 mmol/L för totalkolesterol och 1,0 mmol/L för LDL-kolesterol, med större skillnader år 1 än år 5 på grund av den ökande statinanvändningen i placebogruppen. Simvastatingruppen hade högre HDL-kolesterol (+0,03 mmol/L i genomsnitt) och lägre triglycerider (-0,3 mmol/L) än placebogruppen. Få patienter exkluderades av säkerhetsskäl under testperioden med simvastatinbehandling under 4-6 veckor och det förekom mycket få fall av leverenzymstegringar, CK-stegringar och myopati under studiens gång.

Studiens omfattning gjorde att man kunde visa signifikanta behandlingsvinster med simvastatin 40 mg/dag avseende mortalitet och morbiditet, samt avseende kardiovaskulära komplikationer i ett antal på förhand specificerade subgrupper av patienter. Resultaten återges som relativ riskreduktion (RRR i %, med statistiska konfidensintervall) och som absolut riskreduktion (ARR i %) under 5 års behandling enligt intention-to-treat.

Total mortalitet minskade signifikant med 13 [6-19]%, huvudsakligen beroende på en minskning av kardiovaskulär död med 17 [9-25]%; ARR var 1,8% respektive 1,5% efter 5 års behandling. Det fanns inga skillnader i död på grund av cancer eller annan icke-kardiovaskulär orsak mellan grupperna. Totala större hjärt-kärlhändelser ("major cardiovascular events", d v s kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, stroke eller revaskulariseringar) minskade med 24 [19-28]%, med en ARR på 5,4% efter 5 års behandling.

Kranskärlshändelser minskade med 27 [21-33]% (ARR 3,1%). Den största effekten sågs på icke-fatal hjärtinfarkt (RRR ˜ 40%, ARR 2,1%), men även hjärtdöd minskade signifikant (RRR ˜ 20%, ARR 0,8%).

Strokehändelser minskade med 25 [15-34]% (ARR 1,4%); tydligare effekt sågs på icke fatal jämfört med fatal stroke (ARR 1,3% respektive 0,3%). Gynnsamma effekter av simvastatinbehandling på stroke fanns för ischemisk eller icke klassificerad stroke, medan klassificerad hemmorhagisk stroke (cirka 10% av alla stroke) ej påverkades.

Behov av revaskularisering minskade med 24[17-30]%, med signifikanta effekter avseende revaskularisering av både kranskärl (RRR ˜ 30%, ARR 2,1%) och andra kärl (RRR ˜ 15%, ARR 0,8%).

Beträffande tidsförloppet för behandlingseffekten, sågs ingen signifikant riskreduktion under det första året, medan RRR var cirka 30% år 2-3 och därefter minskade till cirka 20% år 5, sannolikt på grund av den ökande statinanvändningen i placebogruppen.

Subgruppsanalyser

Omfattningen av HPS-studien planerades för att belysa effekter i ett antal subgrupper av patienter för vilka man vid studiens start hade bristfällig dokumentation avseende riskreduktion med statinbehandling. Dessa subgruppsanalyser utfördes avseende "major cardiovascular events". Ingen av dessa subgruppsanalyser visade någon statistiskt säkerställd skillnad mellan subgrupperna, men några icke-signifikanta trender som syns vid inspektion av artikelns Figur 8 nämns ändå nedan:

HPS-studien inkluderade fler kvinnor än tidigare studier (i PPPP inkluderades 17 676 män och 2 092 kvinnor; WOSCOPS avsåg endast män). Könsjämförelsen i HPS visade, som väntat, en lägre risknivå för kvinnor men en nästan lika stor (och signifikant) relativ riskreduktion för kvinnor jämfört med män. Således blir ARR högre för män (6,0% vs. 3,3% per 5 år).

Åldersjämförelsen (<65 år vs. 65-69 år vs. =70 år vid inklusion) visade något ökande risk med stigande ålder, men inga signifikanta skillnader i relativa eller absoluta riskreduktioner (ARR 5,2-6,3% i de olika grupperna). Bland de 1 263 patienter som var 75-80 år vid inklusion minskade simvastatinbehandling risken för en större hjärt-kärlhändelse från 32,3 till 23,1% (ARR 9,2% efter 5 års behandling; p=0,0002).

HPS-studien inkluderade 5 963 patienter med diabetes, varav 1/3 hade manifestationer av kranskärlssjukdom vid inklusionen. Simvastatin minskade diabetikernas risk ungefär lika mycket som icke-diabetikernas, med en tendens till bättre relativ riskreduktion bland de som vid inklusion ej hade kranskärlssjukdom (RRR cirka 21%) jämfört med de som hade detta (RRR cirka 15%). ARR var knappt 5% i båda grupperna p g a den högre risknivån hos diabetiker med kranskärlssjukdom.

Vare sig rökning eller förekomst av hypertonibehandling (vilka båda påverkade risknivån) påverkade den relativa riskreduktionen med simvastatinbehandling.

En liten subgrupp av patienterna (<10%) hade förhöjda nivåer av kreatinin i serum (=110 µmol/L för kvinnor och =130 µmol/L för män, men <200 µmol/L för båda). Förhöjt kreatinin var associerat med en hög risknivå (39,2 vs. 24,2% per 5 år i placebogruppen) och en tendens till större relativ riskreduktion med simvastatinbehandling. ARR var 11,0 vs. 5,0% i subgrupperna med lätt förhöjt respektive normalt serumkreatinin.

Aspirinbehandling var associerad med en högre risknivå och en tendens till bättre behandlingseffekt av simvastatin (ARR 6,3% med och 3,8% utan aspirin). Behandling med betablockerare tenderade att ge större behandlingseffekt med simvastatin (ARR 7,4% vs. 4,7%). Behandling med ACE-hämmare var associerad med en högre risknivå och en tendens till lägre relativ riskreduktion; ARR var 3,6% hos de med och 5,8% hos de utan ACE-hämmare.

Prediktion utifrån lipidhalter och lipidsänkning?

De kanske intressantaste subgruppsanalyserna i HPS avser olika lipidnivåer och lipidsänkande effekt av testbehandlingen med simvastatin innan randomiseringen. Inklusion i HPS-studien baserades på patientens kardiovaskulära risk, ett totalkolesterol =3,5 mmol/L och en bedömning av patientens husläkare att indikation för statinbehandling ej förelåg. Således fanns en hel del patienter med "normala" kolesterolhalter i studien.

Kolesterolnivåerna vid studiens start predicerade ej graden av riskreduktion med simvastatinbehandling. Vid jämförelser av olika intervall för totalkolesterol (<5,0 vs. 5,0-5,9 vs. =6,0 mmol/L) eller LDL-kolesterol (<3,0 vs. 3,0-3,4 vs. =3,5 mmol/L) fanns inga signifikanta interaktioner mellan kolesterolhalter och effekter på "major cardiovascular events". Således var de relativa riskreduktionerna med simvastatinbehandling lika stora vid låga som vid höga kolesterolhalter. En icke signifikant trend mot en bättre behandlingseffekt vid HDL-kolesterol <0,9 mmol/L kan möjligen skönjas, men HDL- eller triglyceridhalter predicerade ej heller behandlingens effektivitet avseende relativ riskreduktion.

Ej heller simvastatins kolesterolsänkande effekter hos enskilda patienter predicerade utfallet. Således var effekterna av simvastatinbehandling på patientens prognos likartad vare sig simvastatin sänkte LDL-halterna under testbehandlingen med <38%, 38-47%, eller =48%, jämfört med placeboperioden innan.

Slutsatser

HPS-studien visar att behandling av högriskpatienter med simvastatin 40 mg/dag minskar risken för total och hjärt-kärldöd, icke fatal hjärtinfarkt, icke fatal ischemisk stroke, samt revaskularisering av kranskärl eller andra kärl.

Den relativa riskreduktionen var cirka 25% trots en under studiens gång ökande statinbehandling i placebogruppen. Den absoluta riskreduktionen i hela studien var 5,4% efter 5 års behandling. Författarna konkluderar att 5 års behandling med simvastatin skulle förebygga 70-100 kardiovaskulära komplikationer per 1000 patienter (ARR 7-10% per 5 år) om man beaktar förekomsten av aktiv behandling i placebogruppen. Problemen med biverkningar var ytterst små i HPS-studien, men detta innebär ej att man skall glömma risken för lever- och muskelbiverkningar (särskilt vid kombinationsbehandling med fibrater).

Studiens stora omfattning och målsättningen att belysa behandlingseffekter i olika subgrupper som tidigare ej studerats i tillräcklig omfattning gör att HPS tillför värdefull kunskap om dessa subgrupper. Således visas att simvastatin minskar risken för hjärt-kärlhändelser även hos äldre (upp till 80 år vid inklusion), hos kvinnor, hos diabetiker, hos patienter med måttligt sänkt njurfunktion, samt oavsett rökstatus eller förekomst av hypertoni hos de behandlade patienterna.

Patienterna i HPS hade en hög kardiovaskulär risk, med en 5-årsrisk på 17,5% att drabbas av hjärtinfarkt eller stroke (fatala och icke fatala händelser). Motiven för simvastatinbehandling av högriskpatienter som dessa har stärkts av HPS-studiens resultat. Den absoluta behandlingsvinsten ökar givetvis med individens risknivå och HPS-studiens resultat motiverar ej behandling av lågriskpatienter.

Patientsubgrupper som i HPS föreföll ha särskilt stor behandlingsvinst av simvastatin (dvs stor absolut riskreduktion) var: män, äldre, de med måttligt sänkt njurfunktion, de med lågt HDL-kolesterol, samt de som även behandlades med aspirin och/eller ß-blockerare, men ej de som behandlades med ACE-hämmare. Det senare kanske ska beaktas om man vill begränsa polyfarmaci?

HPS-studiens likartade relativa riskreduktioner bland patienter med olika total eller LDL-kolesterolhalter och olika LDL-kolesterolrespons på simvastatinbehandling gör att kolesterols betydelse som "surrogatvariabel" vid statinbehandling måste kraftigt ifrågasättas, åtminstone för den majoritet av hjärt-kärlpatienterna som inte har kraftigt förhöjda LDL-kolesterolhalter.

Kolesterolmätningar (särskilt HDL-kolesterol) kan vara av värde för riskbedömning av den enskilde patienten och för bedömning av compliance med ordinerad behandling, men bör inte styra statinbehandlingen. Således vidhåller expertgruppen sin tidigare framförda åsikt (ref. 3) att statiner bör doseras enligt de studier som visat effekter på morbiditet/mortalitet, snarare än efter effekter på surrogatvariablen kolesterol. Effekter på morbiditet kan medieras även av andra mekanismer än kolesterolsänkningen, varför dosering efter surrogatvaribeln kan leda till en osäker behandlingsvinst (se ref. 3). HPS och 4S-studierna ger simvastatin en stark dokumentation avseende riskreduktion hos högriskpatienter och doseringen av simvastatin bör, på basen av dessa studier, vara 20-40 mg/dag med en måldos på 40 snarare än 20 mg/dag.