Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Studie: HOPE-studien - ramipril åt alla "högriskpatienter", eller ej?

Introduktion

HOPE är den första kardiovaskulära behandlingsstudien där målgruppen inte är definierad utifrån en diagnos (hypertoni, hjärtinfarkt, el. dyl.), utan utifrån en förväntad kardiovaskulär risk. Effekter av 4.5 års behandling av 9297 "högriskpatienter" med placebo eller ACE-hämmaren ramipril, 10 mg/dag (1), samt data från den subgrupp med 3577 patienter som hade diabetes (2) har nu publicerats. Studien var faktoriell, med randomisering även till placebo eller E-vitamin (400 IE/dag). E-vitamindelen av studien var negativ ur kardiovaskulär synpunkt och kommenteras inte här; denna del fortgår för att studera långtidseffekter på incidens av cancer.

Inklusionskriterier

Inklusionskriterier var: ålder >55 år, kranskärlssjukdom, stroke , perifer kärlsjukdom eller diabetes + minst en kardiovaskulär riskfaktor (hypertoni, dyslipidemi, cigarettrökning eller mikroalbuminuri).

Exklusionskriterier var: hjärtsvikt eller ejektionsfraktion <0.40 (8.1% av 5193 ekokardiograferade patienter hade dock EF<0.40), okontrollerad hypertoni, diagnosticerad nefropati, eller hjärtinfarkt eller stroke inom 1 månad före studiens start.

De inkluderade patienterna hade en medelålder av 66 år (55% >65 år); 73% var män, 38% hade diabetes, 47% hypertoni, 43% perifer kärlsjukdom, 53% tidigare hjärtinfarkt och 11% tidigare stroke. Övrig medicinering bestod av aspirin eller andra trombocythämmare (76%), lipidsänkare (29%), beta-blockerare (39%), diuretika (15%) och kalciumantagonister (47%).

Riskreduktion

Huvudpublikationen (1) redovisar en höggradigt signifikant relativ riskreduktion avseende primär end-point (hjärtinfarkt + stroke + kardiovaskulär död) på 22%; subgruppsanalyser talar för liknande relativa riskreduktioner i olika patientkategorier med ovannämnda riskfaktorer (se tabell 1 nedan).

Den absoluta riskreduktionen för primär end-point var dock endast 3.8% efter 4.5 års behandling. Således blir Number Needed to Treat (NNT) 26 patienter under 4.5 år. Antalet kardiovaskulära dödsfall minskade med 95, antalet hjärtinfarkter med 111 och antalet stroke med 70 under en behandlingstid av c:a 20.000 patientår. Kostnaden för 4.5 års behandling med ramipril (10 mg/dag; 2.490 kr/pat./år) blir c:a 11.000 kr/patient, varför läkemedelskostnaden för att undvika en primär händelse blir c:a 280.000 kr. Detta kan tyckas vara mycket eller litet beroende på den totala resurstillgången, vem/vilka som kostnaden belastar, samt hur man prioriterar detta i förhållande till alternativa användningar av resurserna. En ordentlig hälsoekonomisk analys, som inkluderar både utgifter och besparingar med ramiprilbehandling behövs. Man bör hur som helst fundera över om alla som skulle kunnat delta i HOPE-studien skall behandlas med ramipril, eller om man skall koncentrera insatserna på de patienter som har den högsta risken?

HOPE tabell1

Hälsoekonimisk kalkyl men även vinster med att behandla behövs!

Subgruppsanalyser

Behandlingseffekterna var tämligen konstanta i olika subgrupper (1) och de flesta subgrupper hade signifikanta behandlingseffekter pga det stora patientmaterialet. De absoluta riskerna för en primär end-point under 4.5 års placebobehandling varierade mellan 14.2 och 26.4% (se tabell 2 nedan). De relativa riskreduktionerna (RRR) skiljde sig relativt litet mellan subgrupperna, men NNT skiljde sig mer pga variationer i absolut risk. Till exempel minskade perifer kärlsjukdom NNT från 48 till 16 (med 4.5 års behandling) och mikroalbuminuri minskade den från 36 till 13. Ålder över 64 år minskade NNT betydelsefullt, medan hypertoni, diabetes och tidigare hjärtinfarkt hade mindre inverkan på de absoluta behandlingsvinsterna. Ramiprilbehandling förefaller således vara särskilt värdefull för patienter över 64 år som har perifer kärlsjukdom och/eller mikroalbuminuri, medan många yngre patienter utan dessa riskindikatorer måste behandlas under lång tid för att undvika en komplikation.

HOPE tabell2

Kan behandlingseffekterna förklaras av redan accepterade indikationer för ACE-hämning? Latent systolisk myokarddysfunktion förelåg hos c:a 8% av patienterna och hjärtinfarktpatienter exkluderades endast under den första månaden efter infarkten. Många patienter hade hypertoni, men dessa har ännu ej särredovisats. En detaljerad redogörelse krävs innan man kan värdera om en förbättrad kontroll av blodtryck hos vissa patienter (vilket kunnat ske med olika läkemedel) eller om den generella blodtryckssänkningen (3/2 mm Hg efter två års behandling i hela studien) kan ha varit betydelsefull. Dock talar riskkurvorna i HOT-studien för en försumbar ytterligare riskreduktion hos icke-diabetiker när blodtrycket sänks under 140/90 mmHg. Diabetikernas initiala blodtryck var 140/82 mm Hg (56% hade hypertoni). Det vore intressant att veta hur många hypertensiva diabetiker som inkluderades pga pågående behandling och hur många som inkluderades p.g.a. blodtryck >160/90 mm Hg. Gängse behandlingsmål i denna patientgrupp är <130/80 mm Hg; utrymme för gynnsam effekt av blodtryckssänkningen som sådan, snarare än specifika effekter av ACE-hämningen, synes finnas. UKPDS-studien fann att atenolol var minst lika protektivt som captopril hos diabetiker med hypertoni. Bättre kontroll av blodtryck med aktiv behandling än med placebo kan således ha haft betydelse för resultaten, speciellt bland diabetiker med hypertoni.

Nyinsjuknande i diabetes reducerades med 34% av ramipril; NNT (4.5 år) för denna effekt var dock 54 och behandling förhindrade (eller försenade) endast 53 nya fall under drygt 12.000 patientår (1). Diabetessubstudien (2) visade ej säkerställda vinster med ramiprilbehandling avseende komplikationer till diabetesen. Utveckling av nefropati (mätt som albumin/kreatinin kvoter i urin) minskades från 8 till 7%; när striktare kriterier användes (24 timmars utsöndring av albumin) minskade nefropatin från 7% till 6% (p=0.07, dvs ej signifikant). Risken att utveckla "ny" mikroalbuminuri minskades ej signifikant (RRR 9%; p=0.17). Laserterapi mot retinopati minskades ej signifikant av ramipril (från 186 till 170 fall; p=0.24).

Bedömning

Sammanfattningsvis, visar HOPE-studien att ramiprilbehandling under 4.5 år minskar risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke hos patienter med diabetes och/eller hjärt-kärlsjukdom vilka har samtidigt förekommande andra riskfaktorer. Studien illustrerar dilemmat med mycket stora studier. Stora patientmaterial och lång uppföljning leder till odiskutabelt statistiskt signifikanta behandlingseffekter, men frågan är om effekterna är så stora och så kliniskt betydelsefulla att studiens behandling skall appliceras på alla liknande patienter i sjukvården? I en tid av resursbrist inom sjukvården måste prioriteringar göras. Det skall bli intressant att se om/hur FASS-indikationerna för ramipril ändras med anledning av HOPE-studien. Atherosklerosprevention hos "högriskpatienter" skulle kunna bli en svårhanterlig indikation. Den viktiga frågan är: hur ska resultaten av HOPE appliceras i sjukvården?

Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar; Paul Hjemdahl

Källa

  1. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-53
  2. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: the results of the HOPE study and MICRO-HOPE study. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355: 253-9

Senast ändrad 2018-05-15