Studie: IDEAL-studien

Sammanfattning

I IDEAL-studien jämfördes öppen behandling (PROBE-design) med högdos atorvastatin (80 mg) och måttlig dos simvastatin (20-40 mg, medeldos 24 mg) hos 8 888 patienter med genomgången hjärtinfarkt och måttlig hyperlipidemi. Merparten av patienterna var tidigare statinbehandlade.

Efter 4,8 års uppföljning fanns en tendens till skillnad
(10,4 % vs 9,3 %, p=0,07, n.s.) i det primära effektmåttet (koronar död, icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtstillestånd med återupplivning), men ingen skillnad i total (8,4 % vs 8,2 %) eller kardiovaskulär (4,4 % vs 5,0 %) dödlighet. Koronar revaskularisering förekom oftare i simvastatingruppen
(16.7 % vs 13.0 %, p<0.001), men biverkningar som föranledde terapiavbrott var vanligare i atorvastatingruppen (9.2 % vs 4.2 %, p<0.001).

IDEAL-studien ger inga belägg för att atorvastatin 80 mg/d skulle vara bättre än simvastatin 40 mg/d, varför expertgruppens rekommendation avseende såväl preparat som måldos (simvastatin 40 mg/dag) kvarstår. Till grund för detta ligger en bedömning av såväl effekt som biverkningar och kostnader.

TNT- och PROVE-IT-studierna fann vissa tilläggseffekter av
80 mg atorvastatin jämfört med 10 mg atorvastatin respektive 40 mg pravastatin, vilket motsvarar ca 20 mg simvastatin. PROVE-IT-studien gällde också en instabil patientgrupp med högre risk för händelser, vilket kan ha haft betydelse för utfallet.

Behandling mot lägre målnivåer för kolesterol (till exempel LDL <1,8mmol/l) är en fråga som diskuteras mycket nu. Här föreligger en uppenbar ökad risk för biverkningar i oselekterade patientgrupper. För att uppnå behandlingsmål som LDL <1,8 kommer det att behövas än högre statindoser än vad vi hittills använt, eller kombinationsbehandlingar som ännu inte är dokumenterade. Hittillsvarande erfarenheter av högdosbehandling med statin är att biverkningsfrekvensen, även av allvarliga, tilltar markant.

För patienter med avancerade lipidrubbningar (till exempel familjär hyperkolesterolemi) gäller Läkemedelsverkets rekommendationer.

Studiedesign

I IDEAL- studien (the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering) utvärderades behandling med en konventionell upptitrerad statindos med avsikt att nå under ett givet målvärde för kolesterolnivå (se nedan) mot
80 mg/dag atorvastatin (oavsett om målvärde nåtts eller inte) på patienter med genomgången hjärtinfarkt. Studien hade en så kallad PROBE-design; behandlingen var öppen, men utvärderingen av händelser var blindad.

Patienter med säkerställd genomgången hjärtinfarkt upp till och med 80 års ålder kunde inkluderas, om de i övrigt fyllde gängse nationella riktlinjer för behandling med statinpreparat. Även patienter med pågående statinbehandling inkluderades om de inte stod på högre dos simvastatin än 20 mg/dygn(d) eller ekvivalent dos av annan statin. (Vad som är ekvivalent statindos anges inte i publikationen, men allmänt brukar man grovt ange att cirka 10 mg/d atorvastatin respektive 40 mg/d pravastatin har likartad kolesterolsänkande effekt, som 20 mg simvastatin). Majoriteten av patienterna (76 %) stod på statinbehandling vid inklusion i studien.

Exklusionkriterier var bland annat tidigare intolerans mot statinbehandling, förhöjda leverenzymer (>2 ggr övre normalvärdet), okontrollerad diabetes mellitus, plasma triglycerider >6,8 mmol/l, eller hjärtsvikt NYHA IIIb-IV. Vanligaste exklusionsorsaker var: medicinering med högre än tillåtna statindoser, tidigare överkänslighet mot statinbehandling, eller ovilja att delta i studien.

Av 9 689 screenade patienter inkluderades 8 888 i studien. Hälften (4.439) av patienterna fick 20 mg/d simvastatin under 24 veckor varefter simvastatindosen kunde ökas till 40 mg/d om totalkolesterol låg över 5,0 mmol/l (det vill säga motsvarande regim som användes i 4 S-studien). En övervägande majoritet av patienterna i IDEAL-studien kom att behandlas med 20 mg/d. Den andra hälften av patienterna erhöll 80 mg/d atorvastatin från behandlingsstart. Om LDL kolesterol sjönk under 1,0 mmol/l kunde atorvastatindosen reduceras.

Medelvärde för totalkolesterol och för LDL kolesterol vid inklusion var cirka 5,1 mmol/l respektive 3,1 mmol/l.

Effekter på kardiovaskulära händelser och mortalitet utvärderades. Härvid synes de flesta effektmått ha inkluderats som sekundära mått på utfall.

Primär händelse i studien var en kombination av koronar hjärtdöd, sjukhusvård för hjärtinfarkt och hjärtstillestånd med återupplivning. Det fanns också tre förspecificerade kombinerade sekundära händelser:

1. primär händelse + stroke (major cardiovasculär event),
2. primär händelse + koronar revaskularisering + hospitalisering för instabil angina pectoris (any CHD event)
3. alla tidigare nämnda + sjukhusinläggning med hjärtsvikt eller perifer artär sjukdom som huvuddiagnos (any cardiovascular event)

Varje ovan nämnd variabel var enskilt också en sekundär händelse, liksom total mortalitet.

Resultat

Medianuppföljningstid i studien blev 4,8 (4,0-5,9) år. Det var bara sex patienter som inte kunde följas upp och 48 som avstod från att fullfölja studien. Endast 21-23 procent (beroende på tidpunkt) av patienterna kom att stå på 40 mg simvastatin, vilket motsvarar en medelbehandlingsdos av ca 24 mg/d. Vid studiens slut hade atorvastatindosen behövt halveras hos 13 procent av patienterna.

Totalkolesterol (medelvärden) sjönk från cirka 5,1 till cirka
4,6 mmol/l i simvastingruppen och från 5,1 till 3,9 i atorvastatingruppen. Motsvarande sänkningar för LDL-kolesterol var från cirka 3,1 (lika för båda) till 2,7 respektive 2,1 mmol/l.

Det framkom inga skillnader i mortalitet mellan behandlingsregimerna, avseende vare sig totalmortalitet,
(8,4 % för simvastain vs 8,2 % för atorvastatin; n.s.) eller kardiovaskulär mortalitet (4,9 % respektive 5,0 %; n.s.). Primära händelser skilde sig inte heller signifikant mellan behandlingarna (10,4 % vs 9,3 %; p=0,07, n.s.).

Förekomsten av stroke var enskilt inte heller skild mellan grupperna 3,9 procent (simvastatin) vs 3,4 procent (atorvastatin), men lade man denna variabel till primär händelse så erhölls en signifikant skillnad - 13,7 procent (simvastatin) vs 12,0 procent (atorvastatin), (p<0,02).

Även de andra två sammanslagna sekundära händelserna enligt ovan utföll signifikant. Till exempel för any CHD event 23,8 procent vs 20,2 procent (p<0,001; ARR 3,6 %), vilket i hög grad förklaras av att koronar revaskularisering förekom oftare i simvastatingruppen (16,7 % vs 13,0 %, p<0,001; det vill säga ARR 3,7 %). I en öppen studie som denna är dock revaskularisering en tämligen mjuk effektvariabel. Som enskild variabel var också icke fatala hjärtinfarkter något färre i atorvastatingruppen (6,0 % vs 7,2 %, p=0,02).

Det rapporterades mycket få allvarliga biverkningar i studien, vilket delvis kan bero på att flertalet patienter hade varit statinbehandlade innan studien. Dock var det totalt mer än dubbelt så många patienter som på grund av biverkningar fick avbryta behandlingen med atorvastatin (9,2 %) jämfört med simvastatin (4,2 %), p<0,001; absolut riskökning 5,0 procent.

Expertgruppens slutsatser

IDEAL är en stor och välgjord studie, men den avser en selekterad och begränsad del av den population som kan ha gynnsamma effekter av statinbehandling.

Majoriteten av patienterna (cirka 76 %) stod redan på statinbehandling vid inklusion. Biverkningspanoramat (framför allt för högdosstatinbehandling?) underskattas därför sannolikt. Trots detta behövde dubbelt så många (jämfört med simvastatin); nästan en av tio patienter, avsluta högdosbehandlingen med atorvastatin på grund av biverkningar, även om dessa inte beskrevs vara av allvarlig natur.

I denna studie var effekterna av högdos-statinbehandling förhållandevis små. Inga signifikanta effekter kunde påvisas avseende mortalitetsparametrar. Även om det förelåg en tendens till mer gynnsam effekt av den höga atorvastatindosen, så var denna inte signifikant för studiens primära kombinerade händelse. Avseende effekter på sekundära kombinerade händelser betingas flertalet av färre fall med koronar revaskularisering vid studiens slut. Den absoluta riskreduktionen efter 4,8 år var 3,7 % för denna händelse. Om man närmare granskar de grafiska illustrationerna förefaller en revaskulariseringsprocedur (PCI/CABG op) förskjutas i tiden med 7-8 månader.

Om uppgifterna ovan räknas om till årsbasis, behöver alltså 130 personer behandlas med den höga atorvastatindosen under ett år (till en inkrementell kostnad av mer än 700 000 kr) för att skjuta en koronar revaskulariseringsintervention
7-8 månader framåt i tiden.

Att koronar revaskularisering var den effektparameter som föll ut mest i studien kan också vara av stor vikt för utfallet av andra parametrar, då det är väl känt att revaskularisering orsakar procedurrelaterade hjärtinfarkter och stroke. Om och i så fall hur stor andel av antalet stroke och hjärtinfarkter som kan ha varit procedurrelaterade och hur detta påverkat resultaten, går inte att utläsa ur publikationen.

Den öppna IDEAL-studien får anses jämföra 80 mg atorvastatin med 20 mg simvastatin eftersom få patienter erhöll 40 mg simvastatin och medeldosen blev så låg som
ca 24 mg/d, vilket till och med är lägre än medeldosen i den dubbelblinda 4 S-studien. Vetskap om behandlingen kan ha påverkat dosjusteringar.

Andra studier med likartade upplägg som IDEAL-studien är TNT (jämför 80 mg atorvastatin vs 10 mg atorvastatin hos högriskpatienter som tolererar behandling med 10 mg) och PROVE IT (jämför 80 mg atorvastatin med 40 mg pravastatin hos patienter med akuta koronara syndrom med totalkolesterol <6,22). I TNT och PROVE IT förelåg inte heller några signifikanta skillnader i mortalitet. Däremot minskade den kardiovaskulära morbiditeten med högdosbehandling i båda studierna.

Expertgruppen för hjärtkärlsjukdomar har på basis av tidigare dokumentation rekommenderat 40 mg simvastatin/d. (Se tidigare publicerat dokument: Svar på frågor om simvastatin). Sammantaget har i studiesammanhang (HPS + 4S) 11 000 högriskpatienter (manifesterad ateroskleros eller diabetes) behandlats i minst fem år med 40 mg simvastatin mot att cirka 1 400 patienter med ischemisk hjärtsjukdom har behandlats med 20 mg under motsvarande tid.

Utifrån resultaten ovan synes en högre statindos kunna ge mer gynnsam effekt än en lägre. 40 mg simvastatin bör därför vara att föredra framför 20 mg. Det finns fortfarande ingen studie som visar att 80 mg atorvastatin skulle ge mer gynnsamma effekter än 40 mg simvastatin och högdos atorvastatin kan därför i nuläget inte rekommenderas framför detta. De små skillnaderna gentemot 20 mg simvastatin och den högre frekvensen biverkningar som ledde till behandlingsavbrott (i en population med hög andel av känd tolerans mot lågdosstatin) stödjer detta.

Det finns inte många studier som jämför biverkningprofilerna för simvastatin och atorvastatin i hög dos (mg per mg). I en studie (Illingworth) på 800 patienter med hyperkolesterolemi fick hälften 80 mg atorvastatin och den andra hälften 80 mg simvastatin, varvid man fann hälften så mycket biverkningar med simvastatin, samtidigt som HDL nivåerna höjdes mer med simvastatin. Om man i vissa situationer vill gå upp ytterligare i statindosering, finns således även möjligheten att ge 80 mg simvastatin.

Utöver effekt och biverkningar är behandlingskostnader och kostnadseffektivitet av stor betydelse vid val mellan olika likvärda alternativ. Behandling med simvastatin 40 mg/d kostar nu mindre än 300 kr/år medan en årsbehandling med 80 mg/d atorvastatin kostar över 6 000 kr. Det finns således betydande merkostnader vid högdosbehandling med atorvastatin.

Om man i framtiden kommer att rekommendera nya, ännu lägre målnivåer avseende LDL-kolesterol, vilket redan föreslagits och fortsatt diskuteras, måste man väga in den ökade risken för biverkningar när man ger höga statindoser och eventuellt annan tilläggsbehandling. LDL-kolesterol under 1,8 mmol/l framförs som mål för högriskpatienter. Här måste beaktas att man i IDEAL- eller TNT-studierna inte nådde detta mål för flertalet patienter (medelvärde LDL-kolesterol med behandling 2,1 mmol/l i IDEAL- respektive 2,0 mmol/l i TNT-studien) trots att 80 mg atorvastatin använts och att patienterna haft lindrigt till måttligt höga kolesterolvärden vid inklusion.

Ska man nå behandlingsmål som LDL-kolesterol <1,8 kommer enbart statinbehandling sannolikt bli otillräcklig och ännu odokumenterade kombinationsbehandlingar behövas. Hittillsvarande erfarenhet talar för att biverkningar med en aggressiv lipidsänkande behandling kommer bli mer frekventa och allvarliga och att detta kan överväga eventuella gynnsamma effekter. Tydlig inkrementell nytta som väger upp biverkningsrisker och kraftigt ökade kostnader måste visas innan generella rekommendationer om aggressiv behandling av vissa patientgrupper kan ges.

Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar; Arne Martinsson

Källa

1. Pedersen TR, Faergman O, Kastelein JJ, et al: High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Nov 16;294(19):2437-45.
2. TNTLaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35.
3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evalutaion and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators: Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-1504
4. 4 S Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9
5. Läksaks expertgrupp för hjärtkärlsjukdomar, Svar på frågor om simvastatin. Janus webb 2004-10-01.
6. HPS Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22
7. Illingworth et al, 2001 Illingworth DR, Crouse JR, Hunninghake DB, et al: A comparison of simvastatin and atorvastatin up to maximal recommended doses i a large multicenter randomized clinical trial. Curr Med Res Opin 2001;17:43-50