Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Studie: LIFE-studien – statistiskt signifikanta resultat föranleder frågan om klinisk relevans och hur mycket dyrare en "bättre" behandling får vara

Slutsatser

* LIFE-studien visar att behandling baserad på losartan i stället för atenolol medför en reduktion av risken för stroke (eller LIFE-studiens kombinerade primära endpoint), men att den absoluta riskreduktionen är så liten att denna strategi för att åstadkomma riskreduktion blir mycket kostsam - cirka 1 Mkr för att förhindra en primär händelse - om alla patienter med hypertoni och VK-hypertrofi behandlas. Vi anser att resurserna kan användas på bättre sätt i sjukvården än till att ersätta atenolol med losartan hos hypertoniker med VK-hypertrofi.

* Diabetiker med hypertoni och VK-hypertrofi har en högre risk och hade en större absolut riskreduktion än övriga patienter i LIFE-studien. Kostnaden för att förhindra en händelse blir därför lägre om patienten även har diabetes. Det saknas emellertid jämförelser mellan losartan och ACE-hämmare vad avser reduktion av morbiditet och mortalitet vid hypertoni med eller utan ytterligare riskfaktorer, såsom VK-hypertrofi eller diabetes.

* Tidigare studier har talat för att ACE-hämmare är lämpliga för behandling av diabetiker med hypertoni och kostnaden för generiskt enalapril är väsentligt lägre än kostnaden för losartan. Losartan kan ej rekommenderas före enalapril på basen av resultaten i LIFE-studien.

Rekommendationerna avseende hypertonibehandling i Kloka listan står sig därför väl även efter LIFE-studien. Om förstahandsmedlen (Atenolol, Esidrex, Normorix mite eller Salures) ej ger tillfredsställande effekt eller ej lämpar sig för den individuelle patienten rekommenderas generiskt enalapril (Enalapril Ratiofarm). Om patienten även har diabetes har ACE-hämning med Enalapril Ratiofarm fortsatt en framskjuten plats i behandlingen. Vid ACE-hämmarintolerans är Cozaar det rekommenderade alternativet till Enalapril Ratiofarm. Cozaars försteg före andra AT1-receptorblockerare har befästs med den nya dokumentationen i LIFE-studien. Kalciumantagonister är tredjehandsmedel.

Studiedesign

"Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)" är en omfattande studie (9 193 patienter) som jämför behandling baserad på AT1-receptorblockeraren losartan (Cozaar) eller beta-1-receptorblockeraren atenolol (Atenolol Nordic rekommenderas i baslistan). Patienterna hade hypertoni (160-200 mm Hg systoliskt och/eller 95-115 mm Hg diastoliskt i sittande) och vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad med EKG. De var 55-80 år gamla, 54% var kvinnor och de skulle ej ha indikation för beta-blockad eller ACE-hämning. Uppföljningstiden var i genomsnitt 4,8 år och primär endpoint var en kombination av kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt [1]. Regress av vänsterkammar (VK)-hypertrofi var en sekundär endpoint.

I LIFE-studien behandlades 4 605 patienter dubbelblint med losartan (medeldos 82 mg/dag) och 4 588 patienter med atenolol (medeldos 79 mg/dag). Tilläggsbehandling var hydroklortiazid (12,5-25 mg/dag) och ytterligare läkemedel kunde läggas till om man ej nådde ett blodtryck under 140/90 mm Hg. I losartangruppen hade 27% doseringen 50 mg/dag och 50% 100 mg/dag, medan 23% ej behandlades med studieläkemedel vid studiens slut; i atenololgruppen var motsvarande siffror 30%, 43% och 27%. Monoterapi var ovanlig (cirka 10%), medan 1/4 av patienterna behandlades med tre eller flera läkemedel (d v s oftast studieläkemedel + tiazid + kalciumantagonist). Likartad blodtryckssänkningen erhölls i de två behandlingsarmarna (30±19/17±10 mm Hg med losartan och 29±19/17±19 mm Hg med atenolol).

Årskostnaderna för studieläkemedlen i givna doseringar blir i genomsnitt 4 375 kr för losartan och 390 kr för atenolol (utan SLL:s rabatt), d v s en skillnad i läkemedelskostnad om 3 985 kr per patient och år. Med ledning av detta och "number needed to treat" (NNT) under ett år har vi beräknat den inkrementella läkemedelskostnaden för att förhindra en primär händelse enligt LIFE-studien genom behandling baserad på Cozaar i stället för Atenolol Nordic (se Tabellen nedan).

Effekter och kostnader

Huvudresultatet avseende kardiovaskulär morbiditet och mortalitet illustreras i Tabellen nedan. Losartan minskade förekomsten av primär endpoint från 2,79 till 2,38% per år, främst genom en minskning av risken för stroke från 1,45 till 1,08% per år. Risken för hjärtinfarkt minskade ej. Med en absolut riskreduktion om 0,41% per år erhålls en NNT under ett år om 244 för att förhindra en primär händelse med behandling baserad på losartan i stället för atenolol. Eftersom det föreligger en avsevärd prisskillnad mellan läkemedlen blir kostnaden för att förhindra en primär händelse enligt LIFE genom behandling med losartan i stället för atenolol cirka 972 000 kr. Det är en mycket hög kostnad i sammanhanget.

En förbestämd subgruppsanalys av diabetiker [2] publiceras i anslutning till huvudstudien [1]. Diabetikerna utgjorde 13% av LIFE-populationen. Resultaten sammanfattas i Tabellen. Diabetikernas kardiovaskulära risk var hög och nyttan med behandling baserad på losartan i stället för atenolol var större bland dem än i hela studien (relativ riskreduktion 24% jämfört med 13% i hela studien). Således blir NNT lägre bland diabetiker, 69, än i hela studien och kostnaden för att förhindra en händelse också lägre. I subgruppen med diabetes fann man även en mortalitetsreduktion [2].

Den naturliga kompletterande subgruppsanalysen av icke-diabetiker i LIFE-studien saknas dock, varför dessa resultat skattats utifrån referens [1] och [2] (se Tabellen nedan). NNT för att förhindra en primär händelse enligt LIFE blir cirka 400 och kostnaden för att få denna behandlingsvinst om LIFE-patienten ej har diabetes blir cirka 1,5 Mkr.

I huvudstudien anges att lågriskpatienter utan diabetes eller vaskulär sjukdom hade färre primära händelser med behandling baserad på losartan (8% mot 9% i atenololgruppen efter 4,8 års behandling; P=0,029) [1]. NNT blir cirka 500 i denna patientpopulation och kostnaden för att förhindra en primär händelse cirka 2 Mkr (se Tabellen).

Tabell: Frekvens av primär endpoint (kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt) i de två behandlingsgrupperna, absolut riskreduktion (ARR) med ett års behandling, "number needed to treat" för att förhindra en händelse (NNT), samt den inkrementella läkemedelskostnaden för att förhindra en händelse genom behandling baserad på losartan i stället för atenolol (kostnadsskillnaden mellan preparaten med LIFE-doseringar är 3 985 kr/år).

LIFE tabell

Behandling baserad på losartan åstadkom en bättre regress av VK-hypertrofin än behandling baserad på atenolol, mätt med två olika EKG-baserade formler (Cornell voltage-duration product och Sokolow-Lyon formlerna) [1, 2]. Detta är mekanistiskt intressant, eftersom tidigare studier talar för att även ACE-hämmare har bättre effekt än beta-blockerare på VK-hypertrofi.

Risken att få en nyupptäckt diabetes var 1,74% per år i atenololgruppen och 1,30% per år i losartangruppen (absolut riskreduktion 0,44% per år; NNT = 227; läkemedelskostnad för att förhindra/försena ett fall av diabetes 905 tkr). Skillnaden kan bero på en minskad risk för diabetesutveckling med losartan och/eller en ökad risk med atenolol.

Biverkningar

Losartan tolererades bättre än atenolol [1]. Fler patienter i atenololgruppen än i losartangruppen avslutade behandlingen på grund av biverkningar (cirka 18 mot 13% för alla biverkningar, 11 mot 6% för "läkemedelsrelaterade" biverkningar; extrapolerat från Figur 6 i publikationen). De vanligaste biverkningarna som var överrepresenterade i atenololgruppen var dock välkända effekter av beta-blockad, såsom bradykardi (9% mot 1%), kalla extremiteter (6% mot 4%) och dyspné (14% mot 10%). Det finns ingen kommentar om orsaker till dyspnén.

På grund av studiens storlek blev även små skillnader i frekvens av biverkningar signifikanta. Nämnas kan t ex att sexuell dysfunktion var vanligare i atenololgruppen (5% vs. 4%; p<0,01), medan hypotension var vanligare i losartangruppen (3% vs 2%; p=0.001).

Kommentarer

LIFE-studien illustrerar mycket väl både fördelar och problem med mycket stora studier. Å ena sidan erhålls signifikanta skillnader avseende även sällsynta händelser, å andra sidan får man problemet att bedöma vad som är en kliniskt signifikant skillnad i behandlingseffekt och ekonomiskt försvarbart för en sjukvård med (relativ) resursbrist. LIFE-studien visar en liten behandlingsfördel med losartan jämfört med atenolol avseende den kombinerade primära endpointen (huvudsakligen risken för stroke). Någon hälsoeknomisk analys finns ännu ej, men kostnaden för att förhindra en sådan händelse genom byte av läkemedel i en population av 55-80 år gamla hypertoniker med VK-hypertrofi på EKG är för hög (cirka 1 Mkr) för att vi ska kunna rekommendera en generell övergång från atenolol till losartan i denna patientgrupp.

LIFE-studien exkluderade patienter med indikation för beta-blockad. För patienter med kliniskt betydelsefull ischemisk hjärtsjukdom (t ex genomgången hjärtinfarkt) är givetvis beta-blockad förstahandsalternativ vid val av blodtryckssänkande läkemedel.

LIFE-studiens storlek möjliggör signifikanta resultat även i subgrupper. Analysen av diabetiker, med en hög kardiovaskulär risk, visar på en större nytta och en lägre kostnad för att förhindra en primär händelse (cirka 275 tkr) med behandling baserad på losartan i stället för atenolol. Det vore intressant att veta om losartan också har en bättre effekt än ACE-hämmare hos diabetiker med VK-hypertrofi, med tanke på den goda dokumentationen för ACE-hämmare och den betydligt lägre behandlingskostnaden med generiskt enalapril (Enalapril Ratiopharm). Det är osannolikt att någon effektfördel skulle föreligga gentemot en ACE-hämmare.

Man måste hålla i minnet att LIFE-studiens resultat erhållits i subgrupper av hela populationen med hypertoni (se figuren nedan). Enligt [1] kan LIFE-patienterna representera cirka 25% av hela hypertonipopulationen med de i studien använda kriterierna för VK-hypertrofi. Därav utgjorde diabetiker med VK-hypertrofi 13%, motsvarande cirka 3% av hela populationen hypertoniker.

LIFE bild

Behandling baserad på losartan åstadkom en bättre regress av VK-hypertrofin än behandling baserad på atenolol, mätt med två olika EKG-baserade formler (Cornell voltage-duration product och Sokolow-Lyon formlerna) [1, 2]. Detta är mekanistiskt intressant, eftersom tidigare studier talar för att även ACE-hämmare har bättre effekt än beta-blockerare på VK-hypertrofi.

Risken att få en nyupptäckt diabetes var 1,74% per år i atenololgruppen och 1,30% per år i losartangruppen (absolut riskreduktion 0,44% per år; NNT = 227; läkemedelskostnad för att förhindra/försena ett fall av diabetes 905 tkr). Skillnaden kan bero på en minskad risk för diabetesutveckling med losartan och/eller en ökad risk med atenolol.

Biverkningar

Losartan tolererades bättre än atenolol [1]. Fler patienter i atenololgruppen än i losartangruppen avslutade behandlingen på grund av biverkningar (cirka 18 mot 13% för alla biverkningar, 11 mot 6% för "läkemedelsrelaterade" biverkningar; extrapolerat från Figur 6 i publikationen). De vanligaste biverkningarna som var överrepresenterade i atenololgruppen var dock välkända effekter av beta-blockad, såsom bradykardi (9% mot 1%), kalla extremiteter (6% mot 4%) och dyspné (14% mot 10%). Det finns ingen kommentar om orsaker till dyspnén.

På grund av studiens storlek blev även små skillnader i frekvens av biverkningar signifikanta. Nämnas kan t ex att sexuell dysfunktion var vanligare i atenololgruppen (5% vs. 4%; p<0,01), medan hypotension var vanligare i losartangruppen (3% vs 2%; p=0.001).

Kommentarer

LIFE-studien illustrerar mycket väl både fördelar och problem med mycket stora studier. Å ena sidan erhålls signifikanta skillnader avseende även sällsynta händelser, å andra sidan får man problemet att bedöma vad som är en kliniskt signifikant skillnad i behandlingseffekt och ekonomiskt försvarbart för en sjukvård med (relativ) resursbrist. LIFE-studien visar en liten behandlingsfördel med losartan jämfört med atenolol avseende den kombinerade primära endpointen (huvudsakligen risken för stroke). Någon hälsoeknomisk analys finns ännu ej, men kostnaden för att förhindra en sådan händelse genom byte av läkemedel i en population av 55-80 år gamla hypertoniker med VK-hypertrofi på EKG är för hög (cirka 1 Mkr) för att vi ska kunna rekommendera en generell övergång från atenolol till losartan i denna patientgrupp.

LIFE-studien exkluderade patienter med indikation för beta-blockad. För patienter med kliniskt betydelsefull ischemisk hjärtsjukdom (t ex genomgången hjärtinfarkt) är givetvis beta-blockad förstahandsalternativ vid val av blodtryckssänkande läkemedel.

LIFE-studiens storlek möjliggör signifikanta resultat även i subgrupper. Analysen av diabetiker, med en hög kardiovaskulär risk, visar på en större nytta och en lägre kostnad för att förhindra en primär händelse (cirka 275 tkr) med behandling baserad på losartan i stället för atenolol. Det vore intressant att veta om losartan också har en bättre effekt än ACE-hämmare hos diabetiker med VK-hypertrofi, med tanke på den goda dokumentationen för ACE-hämmare och den betydligt lägre behandlingskostnaden med generiskt enalapril (Enalapril Ratiopharm). Det är osannolikt att någon effektfördel skulle föreligga gentemot en ACE-hämmare.

Man måste hålla i minnet att LIFE-studiens resultat erhållits i subgrupper av hela populationen med hypertoni (se figuren nedan). Enligt [1] kan LIFE-patienterna representera cirka 25% av hela hypertonipopulationen med de i studien använda kriterierna för VK-hypertrofi. Därav utgjorde diabetiker med VK-hypertrofi 13%, motsvarande cirka 3% av hela populationen hypertoniker.

Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar; professor Paul Hjemdahl, klinisk farmakologi, KS

Källa

  1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U et al. for the LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. PubMed
  2. Lindholm L, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U et al. for the LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004-10. PubMed

Senast ändrad 2018-05-15