Studie: Warfarin, ASA eller båda efter akut hjärtinfarkt?

Studiedesign

WARIS II (WArfarin Re-Infarction Study) är en randomiserad öppen studie från 20 norska sjukhus, i vilken 3 630 patienter yngre än 75 år vårdade för akut hjärtinfarkt inkluderades och följdes under i medeltal 4 år.

Patienter med någon indikation eller kontraindikation för warfarin eller ASA exkluderades, liksom patienter med maligna sjukdomar eller de som kunde förväntas ha dålig compliance.

Behandling med 160 mg ASA dagligen gavs till 1 206 patienter, 1 216 patienter fick warfarin (målvärde för INR 2,8 - 4,2) och 1 208 patienter behandlades med 75 mg ASA i kombination med warfarin (målvärde för INR 2,0 - 2,5).

Primär studievariabel (kardiella händelser) var det som först inträffade av död, icke-fatal reinfarkt eller tromboembolisk stroke och studien analyserades enligt "intention to treat". Studien avslutades när ett på förhand bestämt antal kardiella händelser hade inträffat.

Förekomst av blödningar registrerades, allvarliga blödningar definierades som icke-fatala cerebrala blödningar eller blödning som krävde kirurgisk intervention eller blodtransfusion.

Inklusionen skedde under 1994 - 1998 och studien avslutades i september 2000. Medelåldern var 60 år, 24 procent var kvinnor. De tre grupperna var väl balanserade vad gäller sedvanliga risker. Förutom studieläkemedel behandlades 77 procent med statiner, 74 procent med betablockerare och 29 procent med ACE-hämmare. Medelvärdet för INR var 2,8 i gruppen med enbart warfarin och 2,2 i kombinationsgruppen.

Resultat

Det inträffade 625 primära händelser, 241 (20%) i ASA-gruppen, 203 (16,7%) i warfaringruppen samt 181 (15,0%) i kombinationsgruppen. Skillnaden mellan enbart ASA och vardera warfaringruppen var statistiskt signifikant och berodde på färre icke-fatala reinfarkter och tromboemboliska stroke i warfaringrupperna. Det var ingen skillnad i mortalitet mellan grupperna.

Totalt inträffade 69 allvarliga blödningar, 8 i ASA-gruppen, 33 i warfaringruppen och 28 i kombinationsgruppen. Dessa allvarliga blödningar utgjordes av 1 cerebral, 6 gastrointestinala och 1 övrig blödning i ASA-gruppen. I warfarin- och kombinationsgruppen var motsvarande siffror 5, 18 och 10 respektive 3, 21 och 4. Även förekomsten av mindre blödningar var högre i warfaringrupperna, 3,4, 8,6, och 10,8 procent i respektive grupp.

ASA och/eller warfarin utsattes under studieperioden hos 1 058 patienter, 109 i ASA-gruppen, 387 i warfaringruppen och 480 i kombinationsgruppen. De vanligaste skälen för utsättning var ovillighet att fortsätta, blödningar och andra biverkningar, utsättning inför by-pass kirurgi eller PTCA samt dålig compliance.

Sammanfattning och kommentarer

Studien är teoretiskt mycket intressant då den visar att warfarin ensamt eller i kombination med ASA är något effektivare än enbart ASA för att förebygga reinfarkt eller tromboemboliskt stroke efter akut hjärtinfarkt. Däremot sågs ingen skillnad i mortalitet.

Tidigare studier av lågintensiv warfarinbehandling har inte visat lika tydliga resultat varför det positiva resultatet i den aktuella studien får förmodas bero på den intensivare antikoagulationen. Denna är sannolikt också orsaken till att ett relativt stort antal patienter i warfaringrupperna av olika skäl slutade med studieläkemedel samt att allvarliga blödningar var nästan fyra gånger så vanliga i warfaringrupperna jämfört med ASA.

Number needed to treat (NNT) för att förhindra ett dödsfall/reinfarkt/stroke med ASA-warfarin-kombinationen jämfört med enbart ASA var 20, medan number needed to harm (NNH) för att åstakomma en allvarlig blödning var 56. Med andra ord, för 3 patienter, som skyddats mot tromboemboliska händelser med kombinationen fick man betala med en allvarlig blödning.

Sammanfattningsvis visar studien att warfarin ensamt eller i kombination med ASA är effektivare än enbart ASA som sekundärprofylax mot reinfarkt och tromboembolisk stroke efter hjärtinfarkt, dock till priset av en ökning av allvarliga blödningskomplikationer.

Intressant vid hög infarktrisk
För patienter med hög infarktrisk kan ASA-warfarinkombinationen vara av intresse. En sådan kombinationsbehandling ställer dock höga krav på kvaliteten i omhändertagandet av antikoagulantiabehandlingen samt att patienten är välinformerad och medverkar på bästa sätt.

Erfarenheten från denna studie är att vid kombinationsbehandling med ASA och warfarin kan behandlingsmålet för INR hållas något lägre än ordinärt, det vill säga INR 2,0-2,5, dock inte lägre än INR 2,0.

Det bör beaktas att studien utfördes på patienter yngre än 75 år, medelålder 60. Trots detta förekom ett stort antal allvarliga blödningar i warfaringrupperna. Antalet blödningskomplikationer över en längre tidsperiod kan vara underskattad, då 32-40 procent av patienterna av olika anledningar slutat med warfarinmedicineringen i förtid.

Priset för warfarinbehandling och INR-kontroller blir naturligtvis betydligt högre än för enbart ASA. Om även kostnaderna för alla tromboemboliska- och blödningskomplikationer tas med i kalkylen blir bilden kanske annorlunda. En hälsoekonomisk analys av WARIS II-studien vore därför mycket välkommen.