Två metoder för koncentrations­bestämning av NOAK på Karolinska universitetslaboratoriet i Stockholm

Indirekt kvantifiering (akut analys) av apixaban, rivaroxaban och dabigatran

Vid behov av akut koncentrationsbestämning av NOAK i situationer med blödning, akut trombos, inför akut kirurgi/annat invasivt ingrepp eller vid intoxikation bör mätningen beställas som akutanalys.

Analyserna heter ”Apixaban, akut, P-”, ”Rivaroxaban, akut, P-”, eller ”Dabigatran, akut, P-” och analyseras dygnet runt på Klinisk kemi med svar inom 90 minuter efter ankomst till Klinisk kemi. Provet bör centrifugeras inom 60 minuter efter provtagning för att få trombocytfri plasma. Denna plasma kan användas även för andra koagulationsanalyser.

Indirekt kvantifiering av apixaban, rivaroxaban och dabigatran baseras på mätning av aktiviteten av anti-FXa respektive anti-FIIa.

Analyssvaren bedöms inte av laboratoriet och får således bedömas av remittenten. Tidpunkt för senaste dosintag behövs för tolkning av analyssvaret och bör noteras separat av remittent eftersom den uppgiften inte efterfrågas på remissen.

Vid värden över 30 ng/ml (30 µg/l) ger indirekt och direkt mätning av NOAK likvärdiga analysresultat, men värden under 30 ng/ml (30 µg/l) är osäkra med denna metod.

Direkt mätning (icke-akut analys) av plasmakoncentration av apixaban, rivaroxaban, dabigatran och edoxaban

I mindre akuta situationer som vid icke-akut kirurgi eller för kontroll av behandlingens intensitet till exempel hos äldre, vid nedsatt njurfunktion, samtidig behandling med andra läkemedel som kan höja eller sänka koncentrationen av NOAK i blodet eller vid misstanke om dålig följsamhet, kan provet i första hand beställas för direkt mätning.

Analyserna heter ”Apixaban, P-”, ”Rivaroxaban, P-”,”Dabigatran, P-” eller ”Edoxaban, P-” och analyseras dagtid alla dagar i veckan på Klinisk farmakologi. Edoxaban analyseras enbart på Klinisk farmakologi. Svar fås samma arbetsdag innan klockan 17 (men vanligen inom tre timmar), annars under förmiddagen nästföljande dag. Detta förutsätter att provet ankommer till Klinisk farmakologi Huddinge innan klockan 13.00 vardagar (helger klockan 11.00).

Proverna analyseras av Klinisk farmakologi genom att koncentrationen i plasma mäts med vätskekromatografi kombinerat med tandem masspektrometri. Provet behöver inte centrifugeras skyndsamt efter provtagning vilket förenklar hanteringen vid situationer då det dröjer innan provet når laboratoriet.

Uppmätt koncentration bedöms och svaras ut av läkare på Klinisk farmakologi. Provet bör tas inför ny dos, vilket ger ett dalvärde för koncentrationen i plasma. Dalvärden studerade i kliniska prövningar är korrelerade till effekt- och säkerhetsdata. Uppmätt plasmakoncentration ger vägledande kvantitativ information om hur elimineringskapacitet och olika läkemedelsinteraktioner slår igenom i det enskilda fallet. Metoden har bättre riktighet än den indirekta metoden vid låga koncentrationer av NOAK (under 30 ng/ml) och ger alltså ett säkrare mått vid låga koncentrationer vilket kan vara betydelsefullt till exempel vid ställningstagande till kirurgisk intervention eller vid bedömning av följsamhet.

Stor interindividuell variabilitet i plasmakoncentrationer av NOAK

Exponeringsdata på plasmakoncentrationer av NOAK finns både från kliniska prövningar och från observationella studier av patienter i sjukvården. Plasmakoncentrationerna mätta som dalkoncentrationer (prov taget precis före dos) uppvisar stor variation mellan individer.

Sammanfattning

Vid behov av akut koncentrationsbestämning inom tre timmar av NOAK dygnet runt-beställs analysen med namnen ”Apixaban, akut, P-”, ”Rivaroxaban, akut, P-”, eller ”Dabigatran, akut, P-”. Indikationen kan vara blödning, akut trombos, invasivt ingrepp eller intoxikation. Analyssvaren bedöms av remittenten och värden under 30 µg/l (<30 ng/ml) är osäkra.

I mindre akuta situationer, till exempel vid bedömning av adekvat underhållsdos eller huruvida fullständig eliminering skett inför planerade kirurgiska ingrepp, beställs analysen ”Apixaban, P-”, ”Rivaroxaban, P-”, ”Dabigatran, P-” eller ”Edoxaban, P-”. Provet analyseras dagtid alla veckans dagar klockan 13.00 (helg 11.00) och svar ges samma dag. Låga koncentrationer ner till 2 ng/ml (2 µg/l) kan säkert kvantifieras. Svaret består av uppmätt plasmakoncentration som svaras ut med kommentar.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för koagulationssjukdomar och plasmaprodukter

Källa

1. Skeppholm M, Al-Aieshy F, Berndtsson M, Al-Khalili F, Rönquist-Nii Y, Söderblom L et al. Clinical evaluation of laboratory methods to monitor apixaban treatment in patients with atrial fibrillation. Thrombosis Research 2015; 136: 148-1533
2. Al-Aieshy F, Malmström RE, Antovic J, Pohanka A, Rönquist-Nii Y, Berndtsson M et al. Clinical evaluation of laboratory methods to monitor exposure of rivaroxaban at trough and peak in patients with atrial fibrillation. Eur J Clin Pharmacol. 2016 Jun;72(6):671-9
3. Skeppholm M, Hjemdahl P, Antovic JP, Muhrbeck J, Eintrei J, Rönquist-Nii Y et al. On the monitoring of dabigatran treatment in “real life” patients with atrial fibrillation. Thrombosis Research 2014; 134: 783-7895
4. Fass.se. Produktresumé Eliquis (apixaban) uppdaterad 06/2018
5. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014 Jan;53(1):1-16
6. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients. JACC 2014; 63 (4): 321- 328
7. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Morrow DA, Murphy SA, Kuder JF et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor X1 activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet 2015: 385 (9984): p. 2288-95