Dosering av lågmolekylärt heparin, fondaparinux och perorala antikoagulantia vid behandling av venös tromboembolism hos patienter med övervikt respektive undervikt

Rekommendation

• Lågmolekylärt heparin (LMH) bör doseras i enlighet med aktuell vikt hos överviktiga, förutsatt normal njurfunktion, baserat på kroppsvikt upp till 180 kg.
  • Vid vikt över 110 kg kan tvådos-förfarande övervägas, huvudsakligen av praktiska skäl (på grund av storlek på endossprutor).
  • För gravt överviktiga patienter med vikt över 160 kg föreslås kontroll av anti-FXa-aktivitet som dalvärde.
• Det saknas evidens för dosering av peroral trombinhämmare (dabigatran) och perorala FXa-hämmare (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) till patienter med grav fetma.
  • Vid kroppsvikt över 120 kg eller BMI över 40 kg/m2 rekommenderas därför Warfarin som förstahandsval.
  • Överväg kontroll av plasmakoncentration (dalvärde) hos patienter med kroppsvikt över 120 kg, för att säkerställa att koncentrationen ej är lägre än förväntat.
• Ökad blödningsrisk vid behandling med perorala antikoagulantia föreligger hos patienter med kroppsvikt under 50 kg. Dosreduktion bör övervägas.

Bakgrund

Doseringsrekommendationerna från företagen skiljer sig åt för de olika substanserna. Nedan listas producenternas rekommendationer [1] med tillägg av kommentarer utifrån genomförd litteratursökning [2].

Dalteparin (Fragmin) doseras 200 IE/kg kroppsvikt, i endosförfarande. Det finns endast små farmakokinetiska och kliniska [3,4] studier på överviktiga på vikt upp till 190 kg.

Tinzaparin (Innohep) doseras 175 IE/kg kroppsvikt i endosförfarande. Har ingen maxdosering enligt produktresumén. Det finns studier på patienter upp till 165 kg [5,6].

Enoxaparin (Klexane) doseras en gång dagligen med dosen 1,5 mg/kg kroppsvikt (=150 E/kg kroppsvikt). Tvådosförfarande, med dosen 1 mg/kg x 2 (100 E/kg kroppsvikt x 2) rekommenderas hos patienter med svåra tromboemboliska tillstånd. Ingen reservation föreligger avseende behandling hos överviktiga [7].

Fondaparinux (Arixtra) har en behandlingsdos på 7,5 mg x 1, och högre dos, det vill säga 10 mg x 1, till patienter med vikt över 100 kg. Det är baserat på studier som inkluderat patienter med vikt upp till 175 kg [2]. Observera risk för ackumulation vid nedsatt njurfunktion, se Fass. Antidot saknas.

Monitorering med anti-FXa. Generellt talar farmakokinetiska studier för att anti-FXa nivåerna inte skiljer sig åt hos överviktiga jämfört med normalviktiga vid behandling med viktbaserade doser [3,9]. Monitorering med anti-FXa är generellt ej rekommenderat hos patienter med normal njurfunktion, men på grund av brist på studier på gravt överviktiga patienter rekommenderas detta i flertalet internationella riktlinjer. Vid analys av heparin anti-FXa bör man ta dalvärde (det vill säga innan nästa dos) och med målnivåer på 0,1-0,4 KIE/l.

Diskussion

Rekommendationen är baserad på ett begränsat studiematerial och evidens, men under beaktande av allt större klinisk erfarenhet. I enlighet med redan publicerade nationella och internationella riktlinjer [8] vill expertgruppen ge stöd för att följa denna praxis.

Perorala FXa- och FIIa-hämmare

Det saknas stora randomiserade kontrollerade studier för dosering till patienter med grav fetma och även för underviktiga patienter. Standarddosering enligt Fass anses kunna ges till patienter med BMI upp till 40 kg/m² eller kroppsvikt under 120 kg. Data finns från subgruppsanalyser från de pivotala studierna, där dock endast en mindre andel patienter (10–15 %) vägt mer än 100 kg eller haft BMI över 40.

Studier på farmakodynamik och -kinetik har indikerat minskad läkemedelsexponering, lägre toppkoncentration och kortare halveringstid med stigande vikt och därmed risk för underdosering. Det motsatta gäller vid låg vikt [10-12].

Om man ändå väljer att behandla patienter med mycket hög eller låg vikt föreslås kontroll av plasmakoncentration av läkemedlet, mätt som dalkoncentration. Hos överviktiga med oväntat låg dalkoncentration är det då säkrast att välja Warfarin istället. Hos underviktiga kan man överväga reducerad dos av perorala antikoagulantia, alternativt LMH vid blödningsbenägenhet eller konstaterad hög plasmakoncentration av läkemedlet.

Om man ska välja FXa-hämmare hos överviktiga patienter finns data som indikerar att apixaban och rivaroxaban är de läkemedel som är mest fördelaktiga att använda vid grav fetma [12,13].