Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Läkemedelsbehandling av venös trombos

Trombos kan uppstå i alla kroppens vener inklusive lungvener samt lungartärer, men djup ventrombos i benet (DVT) och lungemboli (LE) är de vanligast förekommande. I många fall kan små tromboser sannolikt bildas utan att ge symtom. De löses upp spontant och diagnosticeras alltså inte.

Vanligen startar en DVT med en mindre trombos i någon av underbenets vener (distal trombos), men kan också bildas primärt i bäckenvener. 15–30 procent av venösa tromboser i underbenet progredierar till de proximala venerna (det vill säga från vena poplitea och uppåt). Proximala tromboser resulterar ofta i symtomgivande lungembolier samt post-trombotiska besvär.

Förekomst

Incidensen av venös trombos ökar med stigande ålder; den är något högre hos kvinnor medan återfallsrisken är större hos män. Kvinnor har en ökad risk i samband med graviditet samt vid peroral östrogenbehandling.

Symtomgivande trombos (utan förebyggande behandling)

  • I befolkningen är årlig risk hos personer yngre än 30 år 1/5 000, och hos personer äldre än70 år 1/500.
  • Längre flygresa (mer än 6 timmar): absolut risk är 1/4 500 flygningar
  • Under graviditet: 1/1 000.
  • För inneliggande på sjukhus i mer än 3 dygn och vid icke- kirurgisk vård: 1/200 till 1/50 beroende på individuella riskfaktorer.
  • Allmän kirurgi: 3–15/100 beroende på typ av kirurgi och individuella risk faktorer.
  • Ortopedisk kirurgi: 5–30/100 beroende på typ av kirurgi och individuella risk faktorer.

Riskfaktorer

Allmänna synpunkter

Betydelsen av medfödda koagulationsrubbningar som riskfaktor för upprepad venös tromboembolism, VTE, hos vuxna har tonats ned. Man betonar i stället andra (temporära/permanenta), förvärvade faktorer som hormonbehandling, cancer, metabolt syndrom, KOL och hjärt-kärlsjukdom.

I andra sammanhang, framför allt vid immobilisering i samband med vård på sjukhus, cancerbehandling eller vid större kirurgi, behövs farmakologisk profylax mot VTE. På korrekt indikation är denna väl dokumenterad och säker.

Nuvarande riktlinjer med förebyggande farmakologisk profylax och andra åtgärder, som snabb mobilisering och kompressionsstrumpa, ger en riskreduktion på 40–70 procent.

Signifikanta, individuella kliniska riskfaktorer är:

  • tidigare venös trombos eller lungemboli
  • aktiv cancersjukdom med eller utan behandling
  • inflammatorisk tarmsjukdom
  • nefrotiskt syndrom
  • graviditet

Andra riskfaktorer med varierande ökad risk är:

  • kardiovaskulära tillstånd som hjärtsvikt, metabolt syndrom och diabetes
  • vissa reumatologiska sjukdomar som SLE, förekomst av fosfolipidantikroppar i signifikant titer
  • vissa ärftliga koagulationsdefekter som brist på antitrombin, protein C eller S, förekomst av mutation i gen för faktor V (Leiden/APC resistens) eller abnormt protrombin

Komplikationer som kan relateras till venös trombos och lungemboli

  • post-trombotiska besvär som bensvullnad, bensår samt venös claudicatio
  • kronisk lungembolism med pulmonell hypertension
  • ökad blödningsrisk (under antikoagulantiabehandling)
  • nedsatt livskvalitet beroende av post-trombotiska besvär och behandling med blodförtunnande läkemedel
  • ökad dödlighet: allt från 1,5–10 procent vid förstagångstrombos utan känd malignitet till 15–25 procent vid recidivtrombos respektive vid samtidig cancersjukdom

Speciella förhållanden
Venöst avflödeshinder som kärlkompression,centrala venkatetrar och pacemakerkablar disponerar för tromboser i hals/armvener. I enstaka fall ses trombos i vena jugularis sekundärt till intensiv hormonbehandling (IVF), respektive kärlnära allvarlig infektion, så kallat Lemierres syndrom. Observera att ultraljud kan ”missa” såväl proximala tromboser i arm/bäcken som kärlkompression, då kärlen kan vara skymda eller ligga djupt. Undersökning med DT/MR/angiografi behövs då.

Cancer

  • Cytostatika, hormoner, immunmodulerare, erytropoetin, angiogeneshämmare, strålbehandling, centrala venkatetrar och kirurgi, ensamma eller kombination, verkar protrombotiskt.
  • Trombosrisken är relaterad till malignitetsgrad, typ och lokalisation av cancer.
  • Trombosrisk är också relaterad till inneliggande sjukhusvård.
  • Extensiva malignitetsutredningar vid idiopatisk DVT/LE, har inte visat sig ge en tydlig vinst i form av ökad överlevnad. Utredningen får göras individuellt utifrån symtom, kliniskt status och enklare blodprover.

Riskfaktorer för recidiv av VTE

Provocerad VTE
Med ett tydligt provocerande moment, som till exempel ett kirurgiskt ingrepp och utan en tydlig, kvarstående komplikation, är recidivrisken efter en behandlingstid med antikoagulantia på 3–6 månader låg.

Oprovocerad VTE
I dessa fall är recidivrisken högre, även om antikoagulantiabehandling har givits under adekvat tid, vanligen 6 månader. En kombination av flera tydliga kvarvarande riskfaktorer kan ge en hög recidivrisk, som motiverar fortsatt antikoagulantiabehandling. Denna sekundärprofylax brukar benämnas tillsvidarebehandling och pågår så länge vinsten i form av reducerad recidivrisk överväger blödningsrisken. Detta ställer krav på regelbunden, i princip årlig, utvärdering av antikoagulantiabehandlingen.

Koagulationsutredning

Rutinmässig koagulationsutredning vid VTE är vanligen inte kliniskt motiverat då det ytterst sällan påverkar behandlingstid, recidivrisk eller profylax i risksituationer som vid kirurgi eller graviditet. Vid anamnestiska uppgifter på venös trombos hos nära släkting finns vetenskapligt stöd för att detta innebär en ökad risk för VTE, oberoende av förekomst av ärftlig trombofili.

Det finns dock vissa kliniska situationer då en riktad koagulationsutredning kan vara motiverad som vid:

  • oprovocerad trombos hos ung patient (yngre än 40 år)
  • trombos på ovanlig lokalisation (till exempel sinustrombos, bukvenstrombos)
  • hereditet för allvarlig trombofili, till exempel brist på antitrombin
  • misstanke om antifosfolipidsyndrom (APS)


Tromboflebit

Tromboflebiter är vanligast i benens ytliga vener, framförallt i variköst omvandlade kärl. De kan dock uppstå i vilken ytlig ven som helst, såsom på armar och som på bål. De beror då oftast på perifera venkatetrar, PICC -line eller annan mekanisk påverkan. Andra riskfaktorer är cancer och inflammatoriska systemsjukdomar. Dessa ökar också risk för progress till DVT. Tromboflebit är associerad med djup ventrombos i 15–25 procent av fallen och är en riskfaktor för framtida insjuknande i DVT.

Farmakologisk behandling

Allmänna synpunkter

  • Förebyggande behandling inriktar sig huvudsakligen på att reducera riskfaktorer och, där det finns en tydlig risk, ingår farmakologisk behandling med antikoagulantia. Här finns en stor vana vid lågmolekylärt heparin (LMH), i så kallade profylaxdoser och sedan ett par år även med nya perorala preparat.
  • Behandling i det akuta skedet av VTE innefattar symtomlindring, antikoagulation och vid behov annan stödjande behandling – det senare framför allt i slutenvård. Antikoagulation ges sedan under en begränsad tid (3–6 månader) under vilken endogen trombolys/rekanalisering och viss kollateralutveckling sker. Fortsatt behandling efter detta är att ses som sekundärprofylax och ges normalt bara vid hög recidivrisk.
  • I det akuta skedet av massiva tromboser eller massiva lungembolier kan trombolytisk behandling behövas. Behandling med trombolytiska läkemedel, systemiskt eller genom lokal tillförsel endovaskulärt, är exempel på möjliga tekniker.

Nya antikoagulantia tillkommer regelbundet och fler beräknas bli godkända för användning inom de närmaste åren. Dessa nya medel har olika farmakokinetik, farmakodynamik och olika effekt och blödningsrisk jämfört med traditionella antikoagulantia.

Acetylsalicylsyra har troligen en viss förebyggande effekt på venös trombos, men den är osäker och inte prövad i mer än enstaka situationer.

Antikoagulantia för parenteralt bruk (heparin och heparinanaloger)

  • heparin
  • lågmolekylärt heparin (LMH)
  • pentasackarid (fondaparinux)

Antikoagulantia för oralt bruk (anti-vitamin K-medel och nya orala antikoagulantia)

  • warfarin
  • dabigatran (specifik trombinhämmare)
  • rivaroxaban (specifik hämmare av koagulationsfaktor Xa)
  • apixaban (specifik hämmare av koagulationsfaktor Xa)

 

 


Djup ventrombos i benet

Lungemboli

Tromboflebit

Lågmolekylärt heparin enbart

För patienter med venös trombos och cancer

För patienter med venös trombos och cancer

Vid utbredd/ smärtande/ migrerande tromboflebit

Låg-molekylärt heparin och warfarin

Ja

Ja

Kan vara aktuellt vid upprepade tromboflebiter

Rivaroxaban

Ja, för patienter som är i övrigt relativt friska med behandlingstid på ca 3–6 månader

Ja, för patienter som är i övrigt relativt friska med behandlingstid på ca 3–6 månader

Nej

Dabigatran

Nyligen registrerat på denna indikation. Aktuellt för patienter som ej tolererar något av de rekommenderade läkemedlen


Inledande behandling med LMH krävs

Nyligen registrerat på denna indikation. Aktuellt för patienter som ej tolererar något av de rekommenderade läkemedlen


Inledande behandling med LMH krävs

Nej

Apixaban

Nyligen registrerat på denna indikation. Aktuellt för patienter som ej tolererar något av de rekommenderade läkemedlen

Nyligen registrerat på denna indikation


Aktuellt för patienter som ej tolererar något av de rekommenderade läkemedlen

Nej

Infusion med heparin

I stället för LMH vid t ex njursvikt, trombolys eller hög blödningsrisk

I stället för LMH vid t ex njursvikt, trombolys eller hög blödningsrisk

Undantagsvis

Lokal eller systemisk trombolys

Allvarligt lokalstatus

Vid allvarlig hemodynamisk påverkan

Nej

Behandlingsrekommendationer

Akut behandling

Lungemboli, sinustrombos, bukvenstrombos, proximal ventrombos i arm eller ben med uttalade symtom

  • Slutenvård på sjukhus. Vårdnivå beror på lokalisation och symtom.
  • Parenteral behandling med antikoagulantia ensamt eller i kombination med trombolytisk, endovaskulär eller kirurgisk behandling.

Venös trombos i arm eller ben, ej massiv eller kliniskt allvarlig

  • Poliklinisk behandling.
  • Lågmolekylärt heparin och warfarin eller nya, orala antikoagulantia (NOAK).
  • Vid armvenstrombos med kärlkompression som huvudorsak bör tidig endovaskulär behandling övervägas (obs ej aktuellt vid kateterrelaterad trombos).
  • Vid proximal (iliofemoral) trombos i benet bör tidig endovaskulär behandling övervägas.

Efter den akuta perioden och upp till 6 månader

  • Antikoagulantiabehandling, vanligen med warfarin eller NOAK. Parenteral behandling, i regel med LMH ges i speciella fall, särskilt vid malignitetsassocierad trombos.

Sekundärprofylax mot ny trombos eller lungemboli utan tidsgräns

  • Fortsatt oral eller parenteral antikoagulantiabehandling ges vid hög recidivrisk eller multipla insjuknanden.
  • Behandling med orala eller parenterala antikoagulantia ges endast i risksituationer till patienter med låg till måttlig recidivrisk.
  • Åtgärda riskfaktorer: endovaskulär eller kirurgisk behandling av kroniskt venöst, proximalt avflödeshinder eller kronisk lungembolism.

Cancerassocierad trombos
Sambandet mellan cancer och trombos är starkt och läkemedelsbehandling av patienter med venös trombos är många gånger svår och kan kräva specialkunskap.

  • Patienter med cancer har ökad risk, inte bara för DVT och lungemboli, utan även ökad risk för trombosrecidiv, för trombos på ovanliga ställen, för arteriell trombos och för tromboembolisk komplikation till förmaksflimmer.
  • Venös trombos och lungemboli hos patienter med cancer är ofta omfattande till sin utbredning och ger tydliga symtom, men samtidigt förekommer ofta accidentellt upptäckta tromboser i denna patientgrupp.
  • Paradoxalt nog har patienter med cancer samtidigt en ökad risk för blödning och för blödningskomplikation till antikoagulantiabehandling.
  • Patienter med cancer har ofta sämre effekt av waranbehandling jämfört med patienter utan cancer. Behandling med LMH har visats ha bättre effekt och är därför förstahandsval.
  • Vid aggressiv cancer är ibland inte LMH i sedvanlig behandlingsdos för DVT och lungemboli tillräckligt. Dygnsdosen LMH kan successivt behöva ökas 25–40 procent för att hindra ytterligare trombtillväxt och lungembolisering.
  • Vare sig LMH eller warfarinbehandling i profylaktiskt eller terapeutiskt syfte har, trots förhoppningar härpå, kunnat påverka dödlighet hos cancerpatienter.
  • Nya, direktverkande orala antikoagulantia, har endast prövats i ringa utsträckning hos patienter med cancer och endast jämförts med warfarinbehandling (inte med LMH).
  • NOAK är beroende av intakt njur- och leverfunktion för att inte ackumuleras, de är känsliga för viss läkemedelsinteraktion och det är ännu helt oklart om och i så fall hur (positivt eller negativt) de kan interferera med cancertillväxt och metastasering.
  • NOAK passarer magtarmkanalen i aktiv form och utsöndras via urinvägar och till en del via slemhinnor. Jämfört med warfarin och LMH är risken för gastrointestinal och urinvägsblödning ökad. Blödningar förekommer dock oftast när det också finns en annan blödningskälla som polyp eller tumör och blödningskälla bör därför utredas.
  • Det saknas ännu generella riktlinjer för farmakologisk VTE-profylax som täcker in alla situationer.
  • Individuellt ställningstagande till profylax i samband med inneliggande sjukhusvård rekommenderas.
  • De flesta riktlinjer förordar lång tid med sekundärprofylaktisk behandling med LMH för patienter med cancerrelaterad VTE.
  • I princip ges behandling så länge cancersjukdomen är aktiv, speciellt om den behandlas med cytostatika.

Behandling av tromboflebit
Begränsad tromboflebit i varikösa vener utan misstanke om bakomliggande annan sjukdom, eller efter venös infart

  • Lokalbehandling, NSAID-gel eller Hirudoidsalva.

Utbredd/smärtande/migrerande tromboflebit

  • Lågmolekylärt heparin i behandlings- eller något reducerad dos ges i 3–6 veckor eller tills besvärsfrihet. Alternativt kan pentasackarid ges: 2,5 mg x 1 i 2–6 veckor.
  • Vid uttalad eller migrerande tromboflebit upp mot ljumsken, där antikoagulantia av olika skäl inte kan ges, rekommenderas kirurgisk behandling med hög underbindning.
  • Vid upprepade smärtande tromboflebiter återupptas LMH-behandlingen under allt längre tid. Överväg att ge warfarinbehandling under 3–6 månader.
  • Vid uttalade varicer: remiss till kärlkirurg för bedömning efter det akuta skedet.

Behandling av trombos med speciell lokalisation
Armvenstrombos

  • Om association finns med cancer/cancerbehandling (inklusive CVK/kateterrelaterad trombos): LMH på samma sätt som vid annan cancerassocierad DVT eller LE. Fungerade CVK behöver inte avlägsnas på grund av en trombos.
  • Om pacemaker/ICD- kablar utlöst en trombos ges warfarin i 3–6 månader.
  • Vid misstanke om thoracic outlet syndrome (TOS) bör kärlkirurg konsulteras direkt. Trombolys, patchning av vena subclavia respektive excision av costa I kan vara aktuellt. Om kirurgi ej är aktuell ges warfarin i 3–6 månader.

Trombos i intrakraniella venösa sinus

  • Sjukhusfall för behandling med heparin/LMH. Trombolys övervägs på klinisk indikation.

Bukvenstrombos (Mesenterialvens-, portavens-, levervens-, njurvenstrombos)

  • Akuta, symtomgivande fall ska vårdas på sjukhus.
  • LMH/warfarin ges i 3–6 månader.
  • Trombolys övervägs på klinisk indikation.

Retinalvenstrombos (central- o grenvenstrombos)

  • Behandla riskfaktorer för arteriell kärlsjukdom.
  • ASA (75 mg) kan övervägas som sekundärprofylax.

Biverkningar av och komplikationer till antikoagulantiabehandling

  • Blödning.
  • Hudutslag med klåda orsakat av färgämnet indigokarmin, som finns i blå warfarintabletter, dabigatran och rivaroxaban. Denna biverkan kan undvikas genom att välja/byta till vita warfarintabletter.
  • Håravfall.
  • Gastrointestinala biverkningar (buksmärtor, illamående, diarré),
  • Förhöjda leverenzymer.
  • Smärta, klåda, exantem kan uppstå vid instickstället för LMH.

Heparininducerad trombocytopeni (HIT typ II)
Allvarlig och potentiellt livshotande biverkning av heparin/LMH som orsakas av en immunlogisk reaktion. Trombocyterna aktiveras av antikroppar av IgG-typ som bildar komplex med trombocyterna och heparin. HIT ger trombocytopeni, tromboskomplikationer och bör därför övervägas vid nya eller progredierande tromboser under pågående behandling med heparin/LMH, inklusive vid heparinflush i katetrar och angiografi. HIT kan också ge systemiska symptom som frossa, led- och huvudvärk, exantem och hudnekroser.

Klinik: Sänkning av trombocytantalet med 50 procent från utgångsvärdet. Detta inträffar oftast efter 5–10 dagars behandling med heparin/LMH, men kan komma tidigare om patienten behandlats med heparin/LMH det senaste året.

Tillkomst av nya venösa eller arteriella tromboser under pågående antikoagulantiabehandling, och/eller systemreaktion enligt ovan, tillhör möjliga kliniska symtom.

Tidig kontakt ska tas med koagulationsspecialist.

Blödning

Blödningsrisken under antikoagulantiabehandling är beroende på typ av läkemedel, dess plasmakoncentration och individuell blödningsrisk. Ytterligare risksituationer är:

  • kombination av antikoagulantia och trombocythämmare
  • hög ålder, låg kroppsvikt
  • anemi, trombocytopeni
  • nedsatt lever- och njurfunktion
  • aktiv cancersjukdom och dess behandling
  • medfödd blödningsbenägenhet
  • ej välbehandlad hypertoni

Risken för allvarlig blödning vid warfarinbehandling är i genomsnitt 2 procent per år.
Vid val av antikoagulantiabehandling bör man värdera blödningsrisken.

Behandling av blödning under antikoagulantiabehandling

Vanliga, icke allvarliga blödningar

  • Menorragi: tranexamsyra 20 mg/kg x 3 per oralt under 2–3 dagar. Bör undvikas första månaden efter trombosinsjuknande.
  • Begränsad blödning i näsa eller mun: tranexamsyra, lokalt som munsköljning eller på tuss i näsan. (Brustablett eller injektionsvätska spädd med 50 procent vatten). Peroral och lokal behandling kan kombineras.

Måttlig, ej allvarlig blödning

  • Till exempel större, ytliga hematom, stor menstruationsblödning.
  • Överväg temporär utsättning av antikoagulantia.
  • Överväg behandling med tranexamsyra.

Större, allvarlig blödning

  • Sjukhusfall.
  • Temporär utsättning av antikoagulantia.
  • Aktiv reversering av antikoagulantiaeffekten behövs vid större eller allvarlig blödning.

Terapisvikt

Progress av och/eller tillkomst av ny trombos under pågående antikoagulantiabehandling förekommer i cirka 2–3 procent av fallen. De vanligaste orsakerna är:

  • nedsatt compliance
  • malignitet (framför allt vid warfarin)
  • förekomst av fosfolipidantikroppar
  • lågt antitrombin (vid heparin/LMH)
  • tillkomst av heparinantikroppar (heparin/LMH, se biverkningar)
  • förändring av njurfunktion, gastrointestinalt upptag och kroppsvikt kan påverka effekten av NOAK och LMH

Då det ofta är svårt att skilja posttrombtiska besvär från progress/recidiv måste man försöka verifiera terapisvikt objektivt. Särskilt viktigt är det i de fall där trombosen kan utgöras av tumör som växer in i blodkärlet. Antikoagulantia har då ingen effekt.

Vid äkta terapisvikt byts till annat läkemedel. Då den vanligaste orsaken är malignitet rekommenderas byte till LMH i behandlingsdos.

Behandling och profylax av venös trombos och lungemboli vid nedsatt lever eller njurfunktion

  • Nedsatt lever- eller njurfunktion innebär en ökad känslighet för blödning vid behandling med antikoagulantia eller trombocythämmande läkemedel.
  • Nedsatt njurfunktion eller leverfunktion innebär, paradoxalt nog, samtidigt ökad trombosrisk.
  • Uttalat nedsatt leverfunktion innebär en bristfällig syntes av koagulationsfaktorer (PK-INR och/eller APTT spontant förhöjda). Detta gör att behandling med antikoagulantia blir svårstyrd och i vissa fall är kontraindicerad.

Nedanstående tabeller kan, med hänsyn tagen till situation och individuella faktorer, användas som riktmärken vid behandling med antikoagulantia.

Orala antikoagulantia

Warfarin

Dabigatran

 


Rivaroxaban

 


Apixaban

Levercirros

Doseras efter PK INR


Försiktighet vid spontant PK INR 1,3–1,4


Bör inte användas vid spontant PK INR > 1,4

Bör inte användas vid levercirros. Risk för okontrollerat hög plasmakoncentration

Nedsatt njurfunktion
eGFR >50 ml/min

Doseras efter PK INR

Normal dosering

Nedsatt njurfunktion
eGFR 30–50ml/min

Doseras efter PK INR

Reducerad behandlingsdos


Ev. reducerad profylaxdos

Nedsatt njurfunktion
eGFR <25 ml/min

Parenterala antikoagulantia

Heparin

Lågmolekylärt heparin

Pentasackarid (Arixtra)

Levercirros

Som behandling: doseras efter APTT. Försiktighet vid spontant lång APTT

Normal dosering förprofylax och för behandling.

 


APTT kan bli ”falskt lång. Anti-Faktor Xa konc.” kan bli falskt låg

Inte prövat vid uttalad/signifikant leversvikt

Njurfunktion**
eGFR >50 ml/min

Normal dosering efter APTT

Normal dosering

Normal dos

Njurfunktion**
eGFR 30–50 ml/min

Normal dosering efter APTT

Normal dosering

Reducerad dos

Njurfunktion**
eGFR 20–30 ml/min

Normal dosering efter APTT

30–50% reducerad dos * efter 1–2 dygn för behandling


Normal dos för profylax **

Bör inte användas

Njurfunktion**
eGFR <15–20 ml/min

Normal dosering efter APTT

Bör inte användas *

 

* Styr behandling med bestämning av anti-faktor Xa. ** Ev reducerad dos efter de första 5–8 dygnen.

 

Speciella regler gäller inför kirurgi, vid blödning www.ssth.se) och i samband med regional anestesi www.sfai.se beträffande ryggbedövning, infiltrationsanestesi.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för koagulationssjukdomar och plasmaprodukter

Senast ändrad 2019-07-03