Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Värdering av allergenspecifik immunterapi 2013

Expertgruppen bedömer att det finns evidens för kliniskt betydelsefull effekt av allergenspecifik immunterapi (ASIT), när denna utförs på korrekt indikation. En risk för systemiska biverkningar av potentiellt allvarlig karaktär föreligger, varför det är väsentligt att verksamheten bedrivs enligt gällande riktlinjer och på korrekt indikation. Långtidseffekterna är bättre dokumenterade för subkutan administrering av allergenspecifik immunterapi än för sublingual immunterapi.

Introduktion

Prevalensen av allergiska sjukdomar (rinokonjunktivit, astma, eksem och födoämnesallergier) har ökat dramatiskt de senaste 40 åren. Förekomsten av allergisk rinokonjunktivit är som högst i ung vuxen ålder och uppskattas förekomma hos cirka 30 procent av européerna. Bland europeiska barn uppskattas prevalensen till 20 procent. Rinit är en riskfaktor för att senare utveckla astma [1-4].

Allergisjukdomar påverkar livskvalité och sjukfrånvaro/sjuknärvaro i skola och arbetsliv [5-8]. Samhällets kostnader för allergisjukdomar är höga, vilket gäller såväl direkta kostnader för läkemedel och sjukvård som indirekta kostnader [9-12]. Läkemedelsbehandling för astma och allergisjukdomar är långvarig och ibland livslång.

Bakgrund

1911 presenterades i en artikel av Dr Leonard Noon i the Lancet att injektion av förmodat pollentoxin kan ge en lindring av pollenutlösta allergisymtom. Detta räknas som den första rapporten som beskrev det vi numera kallar allergenspecifik immunterapi (ASIT) [13]. Behandlingen har fortgått sedan dess.

Fram till 1950–60-talet baserades den främst på empiri och kliniska iakttagelser, men därefter har vetenskapliga, kontrollerade studier avseende kliniska och immunologiska effekter presenterats. De första kontrollerade studierna, 1949 och 1954, visade effekt på hösnuva och astma [14,15].

Under 1960- och 70-talet gjordes banbrytande framsteg inom immunologisk diagnostik i och med upptäckten av IgE och allergen-specifikt IgE [16-18] samt karaktärisering och standardisering av allergenextrakt för diagnostik och behandling [19,20]. Metodiken för ASIT studerades och man visade att högre allergendos gav bättre skyddseffekt och att den kliniska effekten kvarstod med en underhållsdos var sjätte vecka [21 ]. Såväl konsensusrapporter, författade av arbetsgrupper med specialister representerade från olika europeiska länder på uppdrag av EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology), som Position Papers från WHO [22,23] har presenterats.

Traditionellt har ASIT administrerats via subkutan injektion av allergen, så kallad subkutan immunterapi (SCIT). Under senare år har vissa allergenextrakt utvecklats i beredning för sublingual immunterapi (SLIT). Det pågår också forskning och utveckling, till exempel framställning av rekombinanta allergen respektive intralymfatisk administrering av allergenextrakt. Den följande framställningen fokuserar på SCIT och SLIT.

Plats i dagens terapi

Allergenspecifik immunterapi används idag i Sverige vid två huvudtyper av indikationer. Den ena huvudtypen utgörs av luftvägsallergier mot luftburna allergen (pollen, det vill säga, björk, gräs, gråbo; pälsdjursallergen samt kvalster) och den andra av allergi mot bi- och/eller getinggift. För samtliga individer där man överväger ASIT måste det finnas IgE-antikroppar mot allergenet i fråga, antingen dokumenterat via positiv pricktest och/eller positivt IgE i serum. Indikationerna finns utförligt beskrivna i Rekommendationer för allergenspecifik immunterapi från Svensk förening för allergologi, SFFA, vilka är i samklang med internationella och europeiska riktlinjer [24].

Vid luftvägsallergier ges behandlingen vid rinokonjunktivit hos barn för att om möjligt motverka astmautveckling och hos barn och vuxna som ett komplement till annan läkemedelsbehandling i syfte att i första hand minska kliniska symtom och i andra hand att kunna minska på medicinering. Vuxna patienter som trots full farmakologisk behandling har svåra symtom som inverkar på arbetsförmåga och livskvalitet, eller som behöver systemiska steroider under flera säsonger räknas till målgruppen.

ASIT vid svår allergi mot bi- och/eller getinggift är indicerat hos patienter som har haft systemreaktioner. Denna behandling syftar till att bota.

Praktiskt genomförande

Vid start av subkutan behandling gör man först en uppdosering av allergendosen veckovis. Uppdoseringen följer ett schema på antingen 7 eller 15 veckor. Underhållsdoser ges därefter var 6–8:e vecka. Underhållsbehandlingen fortgår under tre år för luftvägsallergen och fem år för insektsallergen. För individen kan man i praktiken ge ASIT för ett eller flera allergen samtidigt beroende av sjukhistorien och utfall i tester. Behandling ges på medicinsk mottagning och av personal med specialistkompetens inom området (läkare obligatoriskt och oftast också sjuksköterska) Behandlingen medför få allvarliga biverkningar, men eftersom det finns en risk för anafylaxi ska den ges på en specialistmottagning. Ibland uppstår som biverkan kliande subkutana noduli orsakade av kontaktallergi mot aluminium. Man kan då behöva byta till ett vattenlösligt extrakt som inte innehåller aluminium.

För sublingual administrering, så kallad SLIT, finns i Sverige hittills endast timotejextrakt, Grazax, tillgängligt för behandling. Grazax ges i form av en tablett en gång dagligen året runt i tre års tid. Första tabletten ges under observation på mottagningen. Därefter sköter patienten läkemedelsbehandlingen själv i hemmet och kontrolleras vid årliga läkarbesök. Denna behandling är framförallt lämpad för patienter som endast behöver timotejextrakt. Om patienten ändå måste komma till mottagningen för att få övriga extrakt subkutant minskar fördelen med behandling i hemmet och besparingen i form av minskat antal besök för immunterapi. Ibland förekommer oacceptabla lokala bieffekter i munhåla och svalg av T. Grazax och man får då överväga att istället övergå till SCIT.

På ett immunologiskt-mekanistiskt plan förutsätts att SLIT och SCIT är likvärdiga, men det finns inga direkt jämförande studier. Det är svårare att ha kontroll över patientens följsamhet till SLIT behandling, och vid bristande följsamhet kan minskad effekt och ökad biverkningsrisk på grund av minskad tolerans befaras.

Aktuella problem vad gäller ASIT behandling i Sverige

Det finns endast ett företag, ALK, som tillhandahåller allergenextrakt för allergenspecifik immunterapi på den svenska marknaden. Deras gråboextrakt är nu borttaget från produktionen. ALK har hittills tillhandahållit extrakt av olika allergen som Alutard (med aluminium) respektive Aquagen (utan aluminium). Aquagen-extrakten försvinner också ur produktionen. Detta inverkar negativt på möjligheterna att exempelvis kunna erbjuda aluminiumsensibiliserade patienter behandling.

I SLL har sjukhusklinikerna de senaste åren rekvirerat allergenextrakten, medan patienter som behandlats av privata specialister har fått sina extrakt på recept. Alutardextrakten är från och med den 1 september 2013 borttagna från läkemedelsförmånerna, vilket innebär att patienter som går hos privata specialister anslutna till nationella taxan får betala hela läkemedelskostnaden, medan patienter som går vid sjukhusansluten mottagning eller vårdvalsansluten mottagning får läkemedlet gratis. Detta kan ha flera tänkbara effekter, såsom att patienter tvingas avbryta sin behandling i förtid, att patienter behöver remitteras över till mottagningar som kan ge läkemedlet på rekvisition eller snedvriden konkurrens mellan olika mottagningar.

Klinisk effekt

I SBU:s rapport från år 2000 [25a] konkluderades att det fanns starkt stöd för att immunterapi har gynnsam effekt vid allergiutlösta astmasymtom och att effekten är bäst vid säsongsallergi mot pollen och vid kattallergi.

En meta-analys visade att SCIT gav en reduktion av symtom redan under den första pollensäsongen efter start och att minskningen av symtom var minst lika potent som av symtomlindrande medicin [25b].

Flera studier har visat på signifikant lägre behov av symtomatisk behandling både på kort och lång sikt [26-30] och också kvarstående effekt efter avslutad behandling [28-30]. För SCIT finns publicerade data där effekter av behandlingen påvisas i upp till sju år efter avslutad behandling [28,39]. För T. Grazax finns publicerade data som visar kvarstående effekt upp till två år efter avslutad behandling, när behandlingen fortgått dagligen under tre års tid [29a,b]. Således är kunskapen om bibehållna långtidseffekter mer väldokumenterad för SCIT än för SLIT och den kliniska erfarenheten är också betydligt längre.

I en Cochranerapport om effekten av SCIT vid allergisk rinokonjunktivit [31] inkluderades 51 kliniska prövningar med totalt 2 871 deltagare, varav 1 645 fick aktiv behandling. I genomsnitt erhöll varje patient 18 injektioner. De som fick aktiv behandling hade signifikant minskade symtompoäng och minskad användning av farmakologisk behandling, men det är enligt författarna svårt att göra en klinisk tolkning av effektstorleken. Adrenalininjektion mot misstänkt allergisk reaktion i samband med behandlingen gavs i 0,13 procent av fallen i den aktivt behandlade gruppen och 0,01 procent av placebogruppen.

I en annan Cochranerapport [32] undersöktes effekterna av SCIT vid astma. I många fall ansågs blindningen i de inkluderade studierna vara inadekvat. Ett annat problem med tolkningen av resultaten i analysen kan vara heterogeniteten avseende de inkluderade 88 studierna. Av dessa gällde 42 studier ASIT mot husdammkvalster, vilket är en relativt liten indikation i Sverige. 27 prövningar gällde pollenextrakt, 10 pälsdjursallergen, 2 prövningar vardera gällde Cladosporium (mögelsvamp) respektive latex. Slutligen avsåg sex prövningar multipla allergen. Extrakt av olika allergen kan misstänkas vara olika effektiva av immunologiska skäl, och det kan vara vanskligt att extrapolera resultat från en allergentyp till en annan.

I analysen sågs dock en signifikant reduktion avseende astmasymtom, läkemedelsbehandling mot astma samt en förbättring avseende allergen-specifik bronkiell hyperreaktivitet. Författarna kom fram till ett NNT på 4 för att en patient skulle undvika en astmaförsämring ledande till behov av ökad läkemedelsbehandling. Avseende säkerheten beräknades ett NNH på 9 för att en patient skulle utveckla en systemreaktion, oavsett svårighetsgrad. Inga dödsfall förekom i de inkluderade studierna.

Cochrane har också undersökt effekterna av SLIT vid allergisk rinit [33a]. Metaanalysen innehöll 49 randomiserade kliniska prövningar med 2 333 aktivt behandlade deltagare och 2 256 som fick placebo. Symtom och läkemedelsanvändning minskade signifikant i den aktivt behandlade gruppen jämfört med placebogruppen. I de inkluderade prövningarna rapporterades ingen systemreaktion som krävde adrenalinbehandling. Liknande resultat erhölls i en metaanalys av SLIT med gräspollenallergen [33b]. Metaanalysen inkluderade 19 randomiserade kliniska prövningar med 2 971 ingående patienter. Där konstaterades att effekterna blev större om behandlingen inleddes mer än 12 veckor före pollensäsongen, men metaanalysen är baserad på studier med olika gräspollenextrakt och olika behandlingstid vilket försvårar övriga jämförelser.

Det finns också en Cochrane rapport som beskriver klinisk effekt och minskat behov av symtomlindrande medicin av SLIT vid allergisk konjunktivit [34a].

I en indirekt jämförelse, baserad på resultaten av metaanalyser, kom författarna till slutsatsen att SCIT var mer effektiv än SLIT vid allergisk rinit orsakad av gräspollen [34b]. Metodiken gör dock detta resultat svårvärderat. I en annan indirekt jämförelse kunde inte någon genomgående fördel för endera metoden påvisas, och författarna konkluderade att mer forskning behövdes för att kunna bedöma detta [34c].

I en Cochranerapport om effekten av ASIT mot allergi mot insektsgift [34d] konstaterades att risken för systemisk allergireaktion i samband med insektsstick minskade signifikant (2,7 % jämfört med 39,8 %) efter ASIT. Antalet deltagare och händelser var för få för att effekten på risken för dödliga allergireaktioner av insektsstick skulle kunna bedömas. ASIT motverkade också stora lokala reaktioner och förbättrade livskvaliteten. Behandlingen medförde dock en risk för systemreaktioner: 9,3 procent i den aktivt behandlade gruppen och 0,7 procent av patienterna i grupper som var obehandlade eller fick placebo. I observationella studier fick 14,2 procent av de som behandlades med bigift och 2,8 procent av de som behandlades med getinggift systemreaktioner i samband med behandlingen.

Immunologisk effekt

Såväl subkutan som sublingual allergenspecifik immunterapi har visats påverka immunologiska mekanismer. Behandlingen påverkar balansen mellan T-helper lymfocyter 1 och 2, ger en ökning av specifikt IgG4, och en minskning av eosinofila vita blodkroppar. Dessa effekter medverkar till att minska den allergiska reaktionen och inflammationen och minska de allergiska symtomen [35 -38].

Förebyggande, preventiv effekt

En 14 år lång uppföljningsstudie på barn avseende utveckling av astma och astma-exacerbationer visade att endast 22 procent av de placebobehandlade barnen var fria från astma jämfört med 72 procent av de ASIT- behandlade barnen [39]. Studiens metodik kan dock ifrågasättas.

PAT-studien, The Preventive Allergy Treatment study, var den första studie som var designad för att pröva om ASIT kan förebygga utveckling av astma. Barnen följdes upp fem respektive tio år efter behandlingsstart. Resultaten visade en signifikant reducerad risk för att utveckla astma hos ASIT-behandlade barn jämfört med placebo-behandlade barn (odds ratio 2,52; p mindre än 0,0001) [30,40].

En tidig observation av Johnstone visade att SCIT behandling kan reducera risken för att utveckla nya allergier. Ingen i den behandlade gruppen utvecklade nya sensibiliseringar under den fyra år långa behandlingstiden, jämfört med 25 procent i placebogruppen [41]. Detta har också iakttagits i senare studier i stora patientgrupper och patienter som följts under lång tid [42-44].

Kostnadseffektivitet

Det finns en del studier som analyserat kostnadseffektivitet av ASIT. Under senare år har de flesta sådana studier avsett SLIT. En genomgång av litteraturen på detta område har gjorts på uppdrag av och finansierats av Allergicentrum vid Landstinget i Östergötland och företaget ALK Abello. Rapporten har skrivits av Bernfort och Nyström Kronander [5].

En dansk studie visade att SCIT behandling gav en nettointäkt, trots höga kostnader för själva behandlingen jämfört med enbart symtomatisk behandling. Detta uppnåddes med minskade läkemedelskostnader för medicin på lång sikt, bättre välmående och arbetsförmåga och därmed minskade produktionsförluster [45]. I en tysk studie med SCIT behandling gav ASIT en kostnadseffektivitet ur ett samhällsperspektiv men besparingar ur ett hälso- och sjukvårdsperspektiv blev begränsade på grund av behandlingskostnader, vilka dock efter tio år skall ha kompenserats [46].

En multinationell studie med Grazax behandling inkluderade totalt 634 personer (hälften aktiv behandling och hälften placebo) i norra och södra Europa och visade på en kostnadseffektivitet ur ett samhällsperspektiv och med en nio års tidshorisont [47,48].

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) kom i sin senaste utredning, med beslut i juni 2013, avseende Grazax [49] fram till att SLIT med Grazax var kostnadsneutralt jämfört med SCIT med Alutard, under förutsättning att behandlingarnas medicinska effekt var likvärdig. Det lägre antalet vårdbesök kompenserade för den högre läkemedelskostnaden med Grazax. Däremot skrev TLV att det inte framkommit tillräcklig information för att de skulle kunna bedöma om behandlingarnas medicinska effekt är likvärdig.

Vid tolkningen av publicerade hälsoekonomiska data bör man ha i åtanke att publikationsbias kan förekomma. De flesta hälsoekonomiska utvärderingar har också koppling till producenten av det utvärderade läkemedlet. Det behövs fler stora studier som bedömer kostnadseffektiviteten av ASIT ur sjukvårds – och samhällsperspektiv.

Sammanfattning och värdering

Expertgruppen bedömer att det finns evidens för kliniskt betydelsefull effekt av allergenspecifik immunterapi, när denna utförs på korrekt indikation. En risk för systemiska biverkningar av potentiellt allvarlig karaktär föreligger, varför det är väsentligt att verksamheten bedrivs enligt gällande riktlinjer och på korrekt indikation. Långtidseffekterna är bättre dokumenterade för subkutan administrering av allergenspecifik immunterapi än för sublingual immunterapi. Hälsoekonomiska effekter är svårvärderade, då många olika faktorer spelar in. Även ur ett kostnadseffektivitetsperspektiv är det avgörande att behandlingen ges på korrekt indikation och enligt gällande riktlinjer.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för lung- och allergisjukdomar

Källa

  1. Calderon MA, Demoly P, Gerth van Wijk R, Bousquet J, Sheikh A, Frew A et al. EAACI: A European Declaration on Immunotherapy. Designing the future of allergen specific immunotherapy. Clin Transl Allergy. 2012 Oct 30;2(1):20. PubMed
  2. Asher MI, Montefort S, Björkstén B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, Williams H; ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asth,ma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006 Aug 26;368(9537):733-43. PubMed
  3. Jarvis D, Newson R, Lotvall J, Hastan D, Tomassen P, Keil T et al. Asthma in adults and its association with chronic rhinosinuitis: The GA2LEN survey in Europe. Allergy. 2012 Jan;67(1):91-8. PubMed
  4. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen. Allergy. 2008 Apr;63 Suppl 86:8-160. PubMed
  5. Bernfort L, Nyström Kronander U: Allergenspecifik immunterapi vid behandling av allergisk rinit. Behandlingseffekter, kostnader och kostnadseffektivitet. CMT rapport 2012:1, LIU CMT RA/1201 ISSN 0283-1228
  6. Siroux V, Boudier A, Anto JM, Cazzoletti L, Accordini S, Alonso J et al. Quality-of-life and asthma-severity in general population asthmatics: results of the ECRHS II study. Allergy. 2008;63(5):547-54. PubMed
  7. Baiardini I, Braido F, Tarantini F, Porcu A, Bonini S, Bousquet PJ et al. ARIA-suggested drugs for allergic rhinitis: what impact on quality of life? A GA2LEN review. Allergy. 2008;63(6):660-9. PubMed
  8. Virchow JC, Kay S, Demoly P, Mullol J, Canonica W, Higgins V. Impact of ocular symptoms on quality of life (QoL) work productivity and resource utilization in allergic rhinitis patients – an observational, cross sectional study in four countries in Europe: J Med Econ. 2011;14(3):305-14. PubMed
  9. Gupta R, Sheikh A, Strachan DP, Anderson HR. Burden of allergic disease in the UK: secondary analyses of national databases. Clin Exp Allergy. 2004;34(4):520-26. PubMed
  10. European Respiratory Society (ERS) European White Book. The First Comprehensive Survey on Respiratory Health in Europe. 2003
  11. Accordini S, Corsico A, Cerveri I, Gislason D, Gulsvik A, Janson C et al. The socioeconomic burden of asthma is substantial in Europe. Allergy. 2008;63(1):116-24. PubMed
  12. Reed SD, Lee TA, McCrory DC. The economic burden of allergic rhinitis: a critical evaluation of the literature. Pharmacoeconomics. 2004;22(6):345-61. PubMed
  13. Noon L. Prophylactic inoculation against hay-fever. Lancet. 1911;(1): 1572-73.
  14. Bruun E. Control examination of the specific desensitization in asthma. Acta Allergol. 1949;2(2):122-8. PubMed
  15. Frankland AV, Augustin R. Prophylaxis of summer hay-fever and asthma: control trial comparing crude grass pollen extracts with the isolated main protein component. Lancet. 1954;(1):1055-7. PubMed
  16. Ishizaka K, Ishizaka T, Terry WD. Antigenic structure of gamma E-globulin and reaginic antibody. J Immunol. 1967 Nov;99(5):849-58. PubMed
  17. Johansson SGO. Raised levels of a new immunoglobulin class (IgND) in asthma. Lancet. 1967;(2):951. PubMed
  18. Wide L, Bennich H, Johansson SG. Diagnosis of allergy by an in vitro test for allergen antibodies. Lancet. 1967;(2):1105-7. PubMed
  19. Aas K, Backman A, Belin L, Weeke B. Standarization of allergen extracts with appropriate methods – a combined use of skin prick testing and radioallergosorbent test. Allergy. 1978 Jun;33(3):130-7. PubMed
  20. Malling H-J et al. Position Papers. Allergy. 1993;Suppl 14,vol 8
  21. Norman PS, Winkenwerder WL, Lichtenstein LM. Maintenance immunotherapy in ragweed hay-fever. Booster injections at six weeks interval. J Allergy. 1971 May;47(5):273-82. PubMed
  22. EAACI. Position Papers. Allergy. 2006;(61):suppl 82
  23. WHO. Position paper Allergy 1998;(53):suppl 44
  24. www.sffa.nu Allergenspecifik immunterapi. Rekommendationer för läkare och sjuksköterskor. Revidering av tidigare rekommendationer från år 2000 sammanställda på uppdrag av Svenska Föreningen för Allergologi 2009.
  25. a. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). Behandling av astma och KOL. En systematisk kunskapssammanställning. Rapport nr 151, år 2000
    b. Matricardi PM, Kuna P, Panetta V, Wahn U, Narkus A. Subcutaneous immunotherapy and pharmacotherapy in seasonal allergic rhinitis: A comparison based on meta-analyses. J Allergy Clin Immunol. 2011;(128): 791-9. PubMed
  26. Bødtger U, Poulsen LK, Jacobi HH, Malling HJ. The safety and efficacy of subcutaneous birch-pollen immunotherapy – a one-year randomized, double-blind placebo-controlled study. Allergy. 2002;(57): 297-305. PubMed
  27. Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ, Durham SR; UK Immunotherapy Study Group. Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;117(2):319-25. PubMed
  28. Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O'Brien F, Noble W et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med. 1999;(341):468-75. PubMed
  29. a. Durham SR, Emminger W, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S et al. Long-term clinical efficacy in grass pollen-induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol. 2010;(125):131-8. PubMed
    b. Durham SR, Emminger W, Kapp A, de Monchy JG, Rak S, Scadding GK et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2012 Mar;129(3):717-25. PubMed
  30. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A et al, The PAT investigator group. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10 year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007;(62):943-8. PubMed
  31. Calderon MA, Alves B, Jacobson M, Hurwitz B, Sheikh A, DurhamS. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001936. PubMed
  32. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD001186. PubMed
  33. a. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. PubMed
    b. Di Bona D, Plaia A, Scafidi V, Leto-Barone MS, Di Lorenzo G. Efficacy of sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal allergic rhinitis: A systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:558-66. PubMed
  34. a. Calderon MA, Penagos M, Sheikh A, Canonica GW, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic conjunctivitis: Cochrane review and meta-analysis. Clin Exp Allergy. 2011 Sep;41(9):1263-72. PubMed
    b. Di Bona D, Plaia A, Leto-Barone MS, La Piana S, Di Lorenzo G. Efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal allergic rhinitis: A meta-analysis–based comparison. J Allergy Clin Immunol. 2012 Nov;130(5):1097-1107. PubMed
    c. Dretzke J, Meadows A, Novielli N, Huissoon A, Fry-Smith A, Meads C. Subcutaneous and sublingual immunotherapy for seasonal allergic rhinitis: A systematic review and indirect comparison. J Allergy Clin Immunol. 2013 May;131(5):1361-6. PubMed
    d. Boyle RJ, Elremeli M, Hockenhull J, Cherry MG, Bulsara MK, Daniels M et al. Venom immunotherapy for preventing allergic reactions to insect stings. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10:CD008838. PubMed
  35. Jacobsen L, Wahn U, Bilo MB. Allergen-specific immunotherapy provides immediate, long-term and preventive clinical effects in children and adults: the effects can be categorized by level of benefit – the centenary of allergen specific subcutaneous immunotherapy. Clin Transl Allergy. 2012 Apr 13;2:8. PubMed
  36. James LK, Durham SR. Update on mechanisms of allergen injection immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2008 Jul;38(7):1074-88. PubMed
  37. Ozdemir C, Kucuksezer UC, Akdis M, Akdis CA. Specific immunotherapy and turning off the T cell; how does it work? Ann Allergy Asthma Immunol. 2011 Nov;107(5):381-92. PubMed
  38. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jan;127(1):18-27; quiz 28-9. PubMed
  39. Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma in children – 14-year study. Pediatrics. 1968 Nov;42(5):793-802. PubMed
  40. Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, Jacobsen L et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol. 2002 Feb;109(2):251-6. PubMed
  41. Johnstone DE, Crump L. Value of hyposensitization therapy for perennial bronchial asthma in children. Pediatrics. 1961 Jan;27:39-44. PubMed
  42. Purello-D'Ambrosio F, Gangemi S, Merendino RA, Isola S, Puccinelli P, Parmiani S et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin Exp Allergy. 2001 Aug;31(8):1295-302. PubMed
  43. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, Gnehm HP. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy. 2006 Feb;61(2):198-201. PubMed
  44. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy-. A six-year follow-up-study. Clin Exp Allergy. 2001 Sep;31(9):1392-7. PubMed
  45. Petersen KD, Gyrd-Hansen D, Dahl R. Health-economic analyses of subcutaneous specific immunotherapy for grass pollen and mite allergy. Allergol Immunopathol (Madr). 2005 Nov-Dec;33(6):296-302. PubMed
  46. Brüggenjürgen B, Reinhold T, Brehler R, Laake E, Wiese G, Machate U et al. Cost-effectiveness of specific subcutaneous immunotherapy in patients with allergic rhinitis and allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Sep;101(3):316-24. PubMed
  47. Bachert C, Vestenbaek U, Christensen J, Griffiths UK, Poulsen PB. Cost-effectiveness of grass allergen tablet (GRAZAX) for the prevention of seasonal grass pollen induced rhinoconjucntivitis – a Nothern European perspective. Clin Exp Allergy. 2007 May;37(5):772-9. PubMed
  48. Canonica GW, Poulsen PB, Vestenbaek U. Cost-effectiveness of GRAZAX for prevention of grass pollen induced rhinoconjunctivitis on Southern Europe. Respir Med. 2007 Sep;101(9):1885-94. PubMed
  49. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, beslut Grazax nr 2504/2011 2013-06-20

Senast ändrad 2019-07-01