Biverkningar vid behandling med protonpumpshämmare

De senaste 15 åren har användningen av protonpumpshämmare årligen ökat med nästan två patienter per 1 000 invånare [1]. År 2020 hämtade 982 101 patienter över 15 år ut PPI vid minst ett tillfälle [2], vilket utgör nästan en tiondel av den vuxna befolkningen. De senaste fem åren har förskrivningen av omeprazol minskat medan förskrivningen av esomeprazol har ökat [1].

En systematisk översikt publicerad 2016 [2] ger en sammanfattande bild av några av de risker som diskuterats vid förskrivning av PPI. Evidensen för lågfrekventa allvarliga biverkningar vid behandling med PPI är övervägande baserad på observationella studier. Flera studier indikerar en risk för biverkningar och i ljuset av den omfattande PPI-användningen är det angeläget att undvika förskrivning till patienter som inte har en tydlig indikation för behandling.

Översikten baserades på andra systematiska översikter av behandling med PPI vid refluxssjukdom publicerade till och med december 2014. Tjugosex systematiska översikter och metaanalyser uppfyllde inklusionskriterierna. De var i sin tur baserade på data från mellan 3 och 134 artiklar. Observationella studier var vanligast (n=17), följt av randomiserade kontrollerade studier (n=8). De vanligast rapporterade biverkningarna i de inkluderade studierna var samhällsförvärvad pneumoni, höftledsfrakturer och tarminfektion med Clostridioides difficile.

Tre systematiska översikter hade identifierat luftvägsinfektioner som en biverkning till PPI-användning. Samtliga inkluderade studier indikerade en ökad risk för samhällsförvärvad pneumoni med poolade oddskvoter (OR) mellan 1,04 och 1,92. En tydligare association noterades med kortare behandlingstider än längre. Fem översiktsartiklar listade benfrakturer som statistiskt betydande biverkningar vid PPI-behandling. Frakturerna kategoriserades i tre grupper: alla frakturer, ryggradsfrakturer och höftfrakturer. I samtliga grupper var OR ökade vid PPI-användning med poolade OR mellan 1,16 och 1,56. Tarminfektion med Clostridioides difficile var också vanligare vid PPI-användning och poolade OR låg mellan 1,69 och 3,33.

Resultaten indikerar att PPI-användning är associerad med signifikanta och potentiellt allvarliga biverkningar. När det gäller samhällsförvärvad pneumoni uppskattar författarna NNH (numbers needed to harm) till 333 patienter. Med tanke på hur många patienter som använder PPI menar man att effekten på samhällsnivå kan vara betydande. Mekanismer såsom att PPI skulle kunna predisponera till bakteriell överväxt genom att påverka pH i mage och lungor har föreslagits.

För Clostridioides difficile-infektion uppskattar författarna number needed to harm, NNH, till 1 924 patienter. Mekanismen för denna biverkan skulle kunna vara förändrat gastrointestinalt pH som faciliterar infektion. NNH för frakturer uppskattas i översikten till 644 patienter. En studie som tas upp indikerar att PPI-användning minskar trabekulärt ben, vilket förekommer i hög utsträckning i höft och ryggrad [3]. En ökad risk för frakturer har redan observerats vid PPI-användning under mindre än ett års tid [6].

Association med kronisk njursjukdom, ökad kardiovaskulär risk, magsäcks- och levercancer, hypomagnesemi och B12-brist har rapporterats i olika studier [6-8].

I en studie baserad på två kohorter med 10 482 respektive 248 751 patienter påvisades en association mellan PPI-användning och insjuknande i kronisk njursjukdom hasardkvot, HR, 1,50 och 1,17 i respektive kohort. Ingen sådan association sågs för H2-receptorblockerare [4]. I en annan studie analyserades data från två amerikanska databaser inkluderande nästan tre miljoner individer. Där studerades personer som fått diagnosen gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) och som fått PPI eller H2-blockerare avseende eventuell koppling till hjärtinfarkt. De som hade tagit PPI hade en justerad oddskvot på 1,16 (95 % konfidensintervall 1,09–1,24) medan de som tagit H2-blockerare inte hade någon ökad risk för hjärtinfarkt [5]. I två senare metanalyser försvann dock sambandet mellan hjärtinfarkt och PPI när endast RCT analyserades, vilket skulle kunna tala för bias eller confounding i observationella data [6].

I en metanalys [8] baserad på 39 studier studerades association mellan PPI och cancer. En riskökning (riskkvot 1,46) sågs för magsäckscancer vid metanalys av nio studier med sammanlagt 130 074 individer. En viss riskökning sågs även vid behandling med H2-blockerare (riskkvot 1,32). Även för levercancer sågs en förhöjd risk (riskkvot 1,53) men där uppvisade metaanalysen signifikant heterogenitet och resultaten bedöms därför osäkra. Ingen ökad risk sågs för kolorektal-, esofagus-, pankreas-, bröst- eller prostatacancer. En föreslagen mekanism för ökad cancerrisk är bakteriell överväxt i magtarmkanalen [8].

Generellt är evidensen avseende lågfrekventa allvarliga biverkningar vid behandling av PPI övervägande baserad på observationella studier [3, 6–8]. Det finns en risk för att sambandet överskattas på grund av systematiska fel som är mycket svåra att helt eliminera i observationella studier. Flera studier indikerar en risk för biverkningar vid behandling med PPI och i ljuset av den omfattande förskrivningen av dessa läkemedel är det angeläget att undvika förskrivning till patienter som inte har en tydlig indikation för behandling. När PPI förskrivs på korrekt indikation samt utvärderas och omprövas regelbundet och då det finns tydlig indikation för långtidsbehandling bedömer expertgruppen att fördelarna med behandling överväger riskerna.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för mag- och tarmsjukdomar

Källa

1. Diaz Tartera H, Hellström P. Intag av protonpumpshämmare bör föranleda en kritisk översyn. Läkartidningen. 2021;118:21112
2. Socialstyrelsen. Statistikdatabasen Läkemedel [citerad 2021-11-05]
3. Abramowitz J, Thakkar P, Isa A, Truong A, Park C, Rosenfeld RM. Adverse event reporting for proton pump inhibitor therapy: an overview of systematic reviews. Otolaryngol Head Neck Surg. 2016 Oct;155(4):547-54
4. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med. 2016 Feb;176(2):238-46
5. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT, Iyer SV, Marcus J et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS One. 2015 Jun 10;10(6):e0124653
6. Eusebi LH, Rabitti S, Artesiani ML, Gelli D, Montagnani M, Zagari RM, Bazzoli F. Proton pump inhibitors: Risks of long-term use. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Jul;32(7):1295-1302
7. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the american gastroenterological association. Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):706-715
8. Song HJ, Jeon N, Squires P. The association between acid-suppressive agent use and the risk of cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2020 Oct;76(10):1437-1456