Ovanliga allvarliga biverkningar med protonpumpshämmare

Förskrivningen och egenvårdsanvändning av protonpumpshämmare (PPI) är betydande. År 2023 hämtade 1 022 362 patienter över 15 år ut PPI vid minst ett tillfälle [1], vilket utgör nästan en tiondel av den vuxna befolkningen. Sedan 2020 har förskrivningen av PPI ökat marginellt medan den receptfria användningen har ökat cirka 40 procent [2]. Av den totala PPI användningen, i definierade dygnsdoser (DDD), utgör egenvårdsdelen cirka 20 procent.

Protonpumpshämmare ska sättas ut om tydlig indikation saknas. Expertgruppen för mag- och tarmsjukdomar bedömer att PPI många gånger förskrivs utanför godkänd indikation och att behandlingen inte omprövas och avslutas i tillräcklig utsträckning.

Biverkningar

Enligt de kliniska prövningarna är vanliga biverkningar som observerats vid kort tids PPI-behandling illamående, kräkningar, huvudvärk, magsmärtor, förstoppning och diarré (1–10 procent av patienterna) [3,4]. Dessa relativt milda biverkningar upphör snabbt när behandlingen avslutas. Lågfrekventa, allvarliga biverkningar kan inte detekteras i de kliniska prövningarna som oftast inkluderar bara några hundratal patienter och under kortare tid. En del ovanliga biverkningar har adderats till Fass-texten genom spontanrapportering efter de kliniska prövningarna. Typiskt kan sådana biverkningars vanlighet benämnas ”mycket sällsynta” eller ”ingen känd frekvens”.

Systematiska översikter publicerade 2016 [5] och 2017 [6] och en kortare review från 2024 [4] ger en sammanfattande bild av några av de lågfrekventa allvarliga biverkningar som associerats med PPI behandling. Oftast handlar det om långtidsbehandling, men inte alltid. Bland dessa lågfrekventa biverkningar kan nämnas tarminfektioner (Clostridium difficile, annan bakteriell överväxt, Campylobacter eller Salmonella), kronisk njursjukdom, tubulointerstitiell nefrit (med eventuell progression till njursvikt, nämns också i Fass-text), samhällsförvärvad pneumoni, osteoporos, atrofisk gastrit, B12 brist, hypomagnesemi, frakturer (nämns i Fass-text), demens, hjärtinfarkt, cancer. Det vetenskapliga stödet för dessa lågfrekventa allvarliga biverkningar vid behandling med PPI är huvudsakligen baserad på observationella studier med risk för bias och konfounding, det vill säga några säkra orsakssamband kan inte fastställas.

En uppenbar störfaktor (konfounder) som kan vara svår att justera för i observationsstudier är att patienter med fler samtidiga sjukdomar och sämre allmäntillstånd behandlats med PPI och att det i själva verket är det sämre allmäntillståndet som förklarar riskökningen för olika komplikationer. Ett annat exempel är att den ökade risken för samhällsförvärvad pneumoni av PPI som setts vid refluxsjukdom skulle kunna förklaras av att reflux i sig är en riskfaktor för pneumoni [6]. Efterföljande studier där PPI getts profylaktiskt på grund av längre tids NSAID-behandling visade inte någon riskökning [6]. Ett annat observandum är att alla observationsstudierna inte är konsistenta vad gäller resultatet. Några visar ökad risk, en del ingen riskökning för flera av dessa lågfrekventa biverkningar. Några klara dos-respons- eller duration-respons-effekter kan inte heller ses.

Exempel på diagnoser med relativa och absoluta riskökningar [4,6]:

• Campylobacter- eller salmonellainfektion: relativ riskökning 2–6 gånger, absolut riskökning 0,03 %–0,2 %/patientår.
• Clostridium difficileinfektion (samhällsförvärvad): relativ riskökning 0–3 gånger, absolut riskökning 0 %–0,09 %/patientår.
• Fraktur: relativ riskökning:1,3–4 gånger, absolut riskökning 0,1 %–0,5 %/patientår.
• Vitamin B12 brist: relativ riskökning 60 %–70 %, absolut riskökning 0,3 %–0,4 %/patientår.
• Demens: relativ riskökning 4 %–80 %, absolut riskökning 0,07 %–1,5 %/patientår.
• Kronisk njursjukdom: relativ riskökning 10 %–20 %, absolut riskökning 0,1 %–0,3 %/patientår.

Observera alltså att de absoluta riskökningarna blir mycket små eftersom komplikationernas basala risker är små även om de relativa riskökningarna ibland är betydande.

I en stor kardiovaskulär studie på 17 598 patienter med stabil kardiovaskulär sjukdom som randomiserades till rivaroxaban och lågdos acetylsalicylsyra (ASA) randomiserades deltagarna också till 40 mg pantoprazol eller placebo med syftet att studera lågfrekventa långtidsbiverkningar för pantoprazol [7]. Man registrerade antal fall med pneumoni, Clostridium difficile-infektion och andra enterala infektioner, kronisk njursjukdom, diabetes, KOL, demens, kardiovaskulära händelser, cancer, sjukhusinläggningar och total mortalitet. Efter en medianuppföljning på tre år omfattande 53 152 patientår sågs inga statistiska skillnader i någon av dessa utfall förutom enterala infektioner (1,4 % med pantoprazol och 1,0 % med placebo, oddskvot 1,33; 95 % konfidensintervall 1,01–1,75). Clostridium difficile var dubbelt så vanligt i pantoprazolgruppen jämfört placebogruppen med få händelser (9 resp 4, ej signifikant). Exempel på andra statistiskt icke-signifikanta utfall är antal pneumonier (318 respektive 313) och frakturer (213 respektive 204). För enterala infektioner finns dessutom en plausibel mekanistisk förklaring – förändrat gastrointestinalt pH som faciliterar infektion.

Amerikanska gastroenterologföreningen (AGA) rekommenderade 2017 åtgärder (eller ”icke-göra”) vid nödvändig långtidsbehandling med PPI [8]:

1. Probiotika bör ej användas för att motverka infektion.
2. Öka ej dosen av kalcium, magnesium, och vitamin B12 utöver dagligt rekommenderat intag.
3. Ej rutinmässig screening av bentäthet, serum kreatinin, magnesium eller vitamin B12.

Andra överväganden behöver naturligtvis göras om patienten har riskfaktorer för dessa tillstånd. Likaså rekommenderar AGA i en publikation 2022 att farhågor för PPI långtidsbiverkningar inte ska vara en orsak till utsättning av PPI om korrekt indikation finns. De skriver även att bakomliggande riskfaktorer för långtidsbiverkningar av PPI ska inte vara ett isolerat skäl att sätta ut PPI behandlingen [9].

Sammanfattning

Det går alltså inte på ett säkert sätt fastställa ett orsakssamband mellan de diskuterade allvarliga långtidsbiverkningarna och PPI-användning. Men det går inte heller att utesluta att en liten riskökning för biverkningarna kan föreligga. Mot bakgrund av den omfattande förskrivningen av dessa läkemedel är det därför angeläget att undvika förskrivning till patienter som inte har en tydlig indikation för behandling. När PPI förskrivs på korrekt indikation samt utvärderas och omprövas regelbundet och då det finns tydlig indikation för långtidsbehandling bedömer expertgruppen att fördelarna med behandling överväger riskerna.

Källa

1. Socialstyrelsen. Statistikdatabasen Läkemedel
2. E-hälsomyndigheten. Databas för läkemedelsstatistik
3. Fass.se
4. Kamboj AK, Patel DA, Yadlapati R. Long-term proton pump inhibitor use: review of indications and special considerations. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Jul;22(7):1373-1376
5. Abramowitz J, Thakkar P, Isa A, Truong A, Park C, Rosenfeld RM. Adverse event reporting for proton pump inhibitor therapy: an overview of systematic reviews. Otolaryngol Head Neck Surg. 2016 Oct;155(4):547-54
6. Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complications of proton pump inhibitor therapy. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):35-48
7. Moayyedi P, Eikelboom JW, Bosch J, Connolly SJ, Dyal L, Shestakovska O et al; COMPASS Investigators. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology. 2019 Sep;157(3):682-691.e2
8. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the american gastroenterological association. Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):706-715
9. Targownik LE, Fisher DA, Saini SD. AGA clinical practice update on de-prescribing of proton pump inhibitors: expert review. Gastroenterology. 2022 Apr;162(4):1334-1342