Behandling av restless legs

Förekomst

Restless legs syndrom (RLS), även kallat Willis-Ekboms sjukdom, förekommer hos 5–13 procent av befolkningen i norra Europa och Nordamerika [1]. Prevalensen ökar med ålder. Det förekommer i alla åldrar men det finns en bimodal insjuknandetopp, där de som insjuknar i 20-årsåldern oftare har sjukdomen i släkten och ett långsammare förlopp, medan de som insjuknar efter 30–40-årsåldern oftare har samsjuklighet och ett snabbare förlopp till besvärligare symtom. Cirka 50–60 procent har positiv familjehistoria.

Sjukdomen är 30–50 procent vanligare hos kvinnor än män [2]. Övergående RLS förekommer hos 20 procent av gravida kvinnor. Kvinnor som har haft RLS under graviditet har fyra gånger större risk än de som inte haft det, att senare i livet få RLS [3].

Associerade tillstånd

RLS är oftast associerat med, utlöst, eller förvärrat av, något annat tillstånd (Tabell 1). För att utesluta annan neurologisk samsjuklighet räcker det oftast med anamnes och normalt neurologiskt status, särskilt inriktat mot sensorimotorisk funktion.

Tabell 1. Tillstånd associerade med restless legs.

• Njursvikt (framför allt slutstadium, dialyskrävande).
• Järnbrist.
• Graviditet.
• Läkemedel [4]:
  • antidepressiva
  • neuroleptika
  • antihistaminer
  • litium
  • antiepileptika
  • antiemetika.
    
• Alkohol.
• Annan neurologisk sjukdom:
  • polyneuropati
  • neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons, Multipel systematrofi, Spinocerebellär ataxi, ALS, REM-sömnsbeteendestörning
  • MS, myelit
  • myastenia gravis
  • syringomyeli
  • Tourettes syndrom
    
  • migrän
  • narkolepsi.
• Reumatologiska/inflammatoriska sjukdomar.
• Hypoxiska tillstånd:
  
  • KOL
  • obstruktivt sömnapnésyndrom
  • höghöjds-sjuka
  • sarcoidosis
  • pulmonell hypertension
  • lungtransplanterad.
    
• Kardiovaskulära sjukdomar (som arteriell hypertension).
• Övervikt.
• Diabetes mellitus.
  

Sjukdomsmekanismer

Mycket talar för att patienter med RLS har lägre nivå av järn i vissa delar av hjärnan [5]. Studier med transkraniellt ultraljud har visat minskad signal från den järninnehållande kärnan substantia nigra hos personer med RLS. Personer med RLS som har högre nivåer av ferritin i blod har inte lika höga nivåer i cerebrospinalvätska som personer utan RLS med motsvarande blodnivåer. Det kan tala för bristfällig transport av järn in till CNS vid RLS. Hypoxiska mekanismer spelar sannolikt också roll. Både glutamat- och dopaminsystemen i hjärnan är påverkade, vilket utnyttjas i den symtomlindrande behandlingen.

Diagnostik

Samtliga av nedanstående kriterier krävs för att ställa diagnosen [6]:

1. Ett starkt behov (engelska urge; begär, drift) av att röra på benen, vanligen, men inte alltid, associerat med – eller upplevt orsakat av – obehagliga känselförnimmelser i benen.
2. Rörelsebehovet och/eller de obehagliga känselförnimmelserna börjar vid eller förvärras av vila och inaktivitet såsom att sitta eller ligga.
3. Rörelsebehovet och/eller associerat sensoriskt obehag lindras delvis eller helt av rörelser såsom att gå eller stretcha, åtminstone så länge aktiviteten pågår.
4. Rörelsebehovet och/eller de obehagliga känselförnimmelserna som uppkommer i vila eller inaktivitet är värre på kvällen eller under natten (eller förekommer bara kvälls- och nattetid).
5. Ovanstående symtom är inte enbart en följd av någon annan medicinsk eller beteendemässig orsak, såsom venös stas, benödem, muskelvärk, artrit, benkramper, obehag i vissa kroppsställningar, eller vanemässigt vickande på fötterna.
   

Fyra stödjande kriterier krävs ej för att ställa diagnos, men kan stärka diagnosen i tveksamma fall:

1. Positiv familjehistoria.
2. God lindring av dopaminerga läkemedel (åtminstone initialt).
3. Ökad förekomst av periodiska benrörelser (PLM).
4. Avsaknad av uttalad dagtrötthet.
   

Ibland kan symtom även förekomma i armarna. Sänkt livskvalitet på grund av sömnbrist och sekundär depression är inte ovanligt i svårare fall.

Utredning

Anamnes enligt diagnoskriterierna. Neurologisk anamnes och status avseende differentialdiagnoser och möjlig samtidig neurologisk sjukdom (se ovan).

Provtagning S-ferritin, transferrin, järn, transferrinmättnad, kreatinin, och övrigt lab utifrån kliniska misstankar om associerade tillstånd eller differentialdiagnoser.

Behandling

1. Värdera och åtgärda förvärrande faktorer.
2. Värdera svårighetsgrad; frekvens och individens påverkan.
3. Icke-farmakologisk behandling, främst fysisk träning och ”sömnhygien”, undvika sömnbrist [8].
4. Överväg järnbehandling om S-ferritin <75 µg/l eller transferrinmättnad <45 procent.
5. Om endast sällan/intermittent, speciella situationer: levodopa 50–100 mg, välj annars mellan gabapentin och pramipexol utifrån individuella faktorer (tabell 3).
6. Följ upp avseende effekt och biverkningar – försiktighet med dosökningar.
   

Järn

Internationell expert-konsensus föreslår att man överväger järnbehandling hos alla som har RLS, och att man ska kontrollera S-järn, transferrin, transferrinmättnad, och ferritin [5]. Man ska inte ge järnbehandling om transferrinmättnaden är över 45 procent. Man kan, om det tolereras och är säkert, ge peroralt järn vid S-ferritin <75 µg/l. När peroral behandling inte är lämplig, om S-ferritin <100 µg/l, kan man överväga intravenös järnbehandling.

Eftersom järnupptaget regleras i tarmen tas mindre peroralt järn upp när nivåerna av S-ferritin är höga. Ett exempel på hur man kan behandla intravenöst är med järn(III)karboximaltos (Ferinject), vanligen 1 000 mg, om transferrinmättnad <45 procent och S-ferritin <100 µg /l. Förväntad effekt kan ses efter 4–6 veckor, och man bör kolla om prover efter 8 veckor. Om den första behandlingen gav kliniskt värdefull lindring, men besvären återkommit, kan man tidigast efter 12 veckor upprepa behandlingen, om inte proverna eller något annat talar emot.

Dopaminagonister

I Kloka listan rekommenderas pramipexol, men även andra dopaminagonister har bevisat god effekt på kort sikt. I studier var andelen mycket förbättrade eller väldigt mycket förbättrade enligt Clinical global impression-improvement scale cirka 60 procent för pramipexol, jämfört med cirka 30 procent för placebo. Med IRLS Study group rating scale (som kan ge 0–40 poäng), där 3 poäng anses vara minsta kliniskt signifikanta förändring, medförde pramipexol i de flesta studier en förbättring på 12–15 poäng, vilket var 4–5 poäng mer än placebo. Ett problem med dopaminagonister är risken för augmentation, se nedan.

α2δ-ligander

Alfa-2-delta-kalciumligander, inklusive gabapentin och gabapentin enacarbil (en prodrug till gabapentin som ej marknadsförs i Sverige) och pregabalin, har som läkemedelsgrupp starkt vetenskapligt stöd för effekt på RLS jämfört med placebo. Gabapentin, som rekommenderas i Kloka listan har dokumenterad effekt på RLS-symtom hos vuxna från ett begränsat antal studier. Med IRLS Study Group Rating Scale (som kan ge 0–40 poäng), där 3 poäng anses vara minsta kliniskt signifikanta förändring, medförde gabapentin en förbättring med 10,5 poäng, jämfört med 2 poäng för placebo.

Opioider

Opioider är det äldsta behandlingsalternativet för RLS, där positiv effekt beskrevs redan av Thomas Willis, 1672. Det används bara i undantagsfall, där andra alternativ inte fungerat eller är möjliga, vid refraktär RLS [9].

Terapival

Behandlingen anpassas efter den individuella patientens förutsättningar. Tabell 3 ger stöd. Levodopa ska förbehållas intermittent behandling vid speciella situationer på grund av den höga risken för augmentation. Dopaminagonister har bättre effekt mot periodiska benrörelser (PLM). Alfa-2-delta-ligander verkar ha bättre effekt mot sömn, och medför mindre risk för augmentation. En studie visade att personer som fått augmentation på dopaminagonister senare hade sämre svar på behandling med alfa-2-delta-ligander [10].

Augmentation

Augmentation är behandlingsorsakad förvärring av symtom som återkommer tidigare på dagen, drabbar större del av kroppen, exemplvis även armar, och med intensivare symtom. 42–68 procent får detta vid långtidsbehandling med dopaminagonister. Alfa-2-delta-ligander verkar inte leda till augmentation. Man ska vara uppmärksam på möjligheten av augmentation när en patient efter >6 månaders behandling behöver/efterfrågar dosökning [11].

Åtgärdsalternativ

• Förebygg genom att välja α2δ-ligand, som gabapentin.
• Förebygg genom att ej gå över maxdos dopaminagonist.
• Minska och dela upp dosen dopaminagonist.
• Överväg långverkande dopaminagonist.
• Trappa ut dopaminagonist och kombinera med annan terapi.
• Kontrollera järnstatus och andra förvärrande faktorer.
• Uppehåll med läkemedlet i 10 dagar (”wash-out”).
  

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för nervsystemets sjukdomar

Källa

1. Picchietti DL, Van Den Eeden SK, Inoue Y, Berger K. Achievements, challenges, and future perspectives of epidemiologic research in restless legs syndrome (RLS). Sleep Med. 2017 Mar;31:3-9
2. Manconi M, Ulfberg J, Berger K, Ghorayeb I, Wesström J, Fulda S, et al. When gender matters: restless legs syndrome. Report of the "RLS and woman" workshop endorsed by the European RLS Study Group. Sleep Med Rev. 2012 Aug;16(4):297-307
3. Cesnik E, Casetta I, Turri M, Govoni V, Granieri E, Strambi LF, Manconi M. Transient RLS during pregnancy is a risk factor for the chronic idiopathic form. Neurology. 2010 Dec 7;75(23):2117-20
4. Patatanian E, Claborn MK. Drug-induced restless legs syndrome. Ann Pharmacother. 2018 Jul;52(7):662-672
5. Allen RP, Picchietti DL, Auerbach M, Cho YW, Connor JR, Earley CJ, et al; International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG). Evidence-based and consensus clinical practice guidelines for the iron treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease in adults and children: an IRLSSG task force report. Sleep Med. 2018 Jan;41:27-44
6. Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, Ondo WG, Walters AS, Winkelman JW et al. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria--history, rationale, description, and significance. Sleep Med. 2014 Aug;15(8):860-73
   
7. Kwatra V, Khan MA, Quadri SA, Cook TS. Differential diagnosis and treatment of restless legs syndrome: A literature review. Cureus. 2018 Sep 13;10(9):e3297
8. Bega D, Malkani R. Alternative treatment of restless legs syndrome: an overview of the evidence for mind-body interventions, lifestyle interventions, and neutraceuticals.
   Sleep Med. 2016 Jan;17:99-105
9. Winkelman JW, Purks J, Wipper B. Baseline and 1-year longitudinal data from the National Restless Legs Syndrome Opioid Registry. Sleep. 2021 Feb 12;44(2):zsaa183
10. Garcia-Borreguero D, Cano-Pumarega I, Garcia Malo C, Cruz Velarde JA, Granizo JJ, Wanner V. Reduced response to gabapentin enacarbil in restless legs syndrome following long-term dopaminergic treatment. Sleep Med. 2019 Mar;55:74-80
11. Garcia-Borreguero D, Silber MH, Winkelman JW, Högl B, Bainbridge J, Buchfuhrer M, et al. Guidelines for the first-line treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease, prevention and treatment of dopaminergic augmentation: a combined task force of the IRLSSG, EURLSSG, and the RLS-foundation. Sleep Med. 2016 May;21:1-11