Riktlinjer för immunsuppression vid njurtransplantation

Sammanfattning

De flesta studier rörande immunsuppression vid njurtransplantation fokuserar på korttidsresultat. Möjligheten till slutsatser rörande långtidsresultat, baserat på studier där utvärdering skett efter något enstaka år är naturligtvis begränsad.

Vidare så är signifikanta skillnader i de mest intressanta variablerna patientöverlevnad, transplantatöverlevnad och njurfunktion ovanligt under en sådan relativt kort uppföljning. Detta har medfört att utvärderingen i många kliniska studier av olika immunsuppressiva läkemedel och protokoll istället har kommit att fokuseras på förmodade prognostiska markörer (så kallade surrogatmarkörer) för långtidsöverlevnad, till exempel akut rejektion och transplantatöverlevnad vid sex månader eller ett år.

Det är tydligt visat att akut rejektion är betydelsefullt för transplantatfunktionen och överlevnaden på kort sikt, om detta samband gäller även för resultatet på lång sikt är ofullständigt klarlagt. Det är inte säkert att ett minskat antal akuta rejektioner leder till förbättrad graftöverlevnad på lång sikt för alla njurtransplanterade. Data från stora studier visar istället att den successivt minskande förekomsten av akuta rejektioner ännu inte har kunnat korreleras till en motsvarande förbättring av långtidsresultaten.

Det definitiva svaret på vilken immunsuppression som är bästa val vid njurtransplantation kommer därför inte att vara tillgängligt förrän en verklig utvärdering av reella långtidsparametrar har kunnat genomföras. Denna situation har varit i allt väsentligt oförändrad sedan många år.

A. Vilken kalcineurinhämmare (CNI)?

a. takrolimus (TAC) eller cyklosporin A (CsA)

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att immunsuppression baserad på TAC minskar antalet akuta rejektioner och ger bättre långtids-transplantatöverlevnad vid njurtransplantation jämfört med CsA. Protokoll baserade på lågdos TAC kan användas. Förbättrad njurtransplantatfunktion (eGFR) har också visats vid byte från CsA till TAC. Om TAC också minskar risken för kronisk transplantatdysfunktion är inte helt klarlagt. Allt detta uppnås dock till priset av en ökad incidens av de novo diabetes mellitus samt neurologiska och gastrointestinala biverkningar.

Valet av kalcineurinhämmare bör därför i det enskilda patientfallet baseras på en sammantagen bedömning av både möjliga fördelar och risker. Tidigt efter transplantationen bör CNI ges tillsammans med en anti-metabolit eller en mTOR-hämmare, och med eller utan kortison.

Behandlingen med CNI ska styras med hjälp av TDM (C₁₂ nivåer), men exakt vilken nivå som ska eftersträvas vid olika tidpunkter är inte helt klarlagt.

B. Vilken antimetabolit?

a. mykofenolatmofetil (MMF) eller azatioprin (AZA)

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att immunsuppresion med MMF i kombination med CNI sannolikt minskar risken för akuta rejektioner och transplantatförlust jämfört med AZA. För många patienter kan dock AZA vara ett fullgott alternativ till MMF. Skillnaderna var mer uttalade då MMF gavs i kombination med CSA jämfört med TAC. Det är inte säkert visat att behandling med MMF också ger förbättrad patientöverlevnad och transplantatfunktion på lång sikt. Huruvida MMF medför en ökad risk för allvarliga infektioner eller malignitet är inte helt klarlagt. MMF och AZA har olika biverkningsprofiler. Resultaten med EC-MPS kan förväntas vara snarlika. Värdet av TDM för MMF (AUC eller C₀) är osäkert.

C. Kortisonsparande och kortisonfria protokoll?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att helt steroidfria protokoll, alternativt tidigt utsättande av kortison, kan vara ett möjligt och rimligt säkert alternativ för patienter med låg immunologisk risk och med potent immunsuppression i övrigt, till exempel induktionsbehandling, TAC i kombination med MMF och möjligen även mTOR-hämmare. Frekvensen av akuta rejektioner är dock ofta förhöjd, särskilt för patienter som behandlas med CsA. Kortison sätts möjligen bäst ut tidigt (<7–14 dagar postoperativt) men även utsättande av kortison >12 månader postoperativt har provats framgångsrikt.

En möjlig vinst är en förbättring med avseende på viktiga metabola och kardiovaskulära riskfaktorer (exempelvis blodtryck, dyslipidemi, PTDM, osteopeni/poros). Tillgången på långtidsdata (>5 år) är dock fortfarande begränsad.

Kortisonfria protokoll har även provats med framgång på pediatriska njurrecipienter och man har då kunnat observera en förbättrad längdtillväxt samt lägre blodtryck och kolesterol.

D. mTOR-1 hämmare?

a. everolimus och sirolimus

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att primär immunsuppression vid njurtransplantation baserade på enbart mTOR-hämmare kan resultera i sämre transplantatöverlevnad samt sämre patientöverlevnad jämfört CNI-baserade protokoll. Förekomsten av akuta rejektioner har i flera studier varit signifikant högre för patienter som erhållit mTOR-hämmare i stället för CNI. Initial immunsuppression med CNI-baserat protokoll och byte till mTOR-hämmare några veckor till månader postoperativt förefaller vara säkrare.

Dock, i aktuella immunsuppressiva protokoll kombineras vanligen en mTOR-hämmare med CNI. CNI ges då ofta i en reducerad dos med förhoppningen att bland annat förbättra njurfunktionen och minska risken för toxicitet. Resultat av studier med protokoll där ERL kombineras med lågdos TAC visar goda resultat och likvärdiga med standardprotokoll. Incidensen av akut BPAR är eventuellt högre men transplantatöverlevnaden förefaller inte påverkas negativt, åtminstone inte upp till fem år postoperativt. I många, men inte alla, studier ses bättre njurfunktion vid behandling med ERL och lågdos CNI jämfört med MMF och standarddos CNI. Immunsuppression med ERL i kombination med CsA förefaller inte vara lika effektivt. De flesta ser idag mTOR-hämmare i kombination med reducerad dos CNI som ett värdefullt alternativ, och särskilt vid CNI-toxicitet, malignitet eller svårbehandlad CMV-infektion.

Biverkningar förekommer vid behandling med mTOR-hämmare, dessa är ofta dosberoende. Immunsuppression med mTOR-hämmare ökade risken för bland annat proteinuri, hyperlipidemi, anemi, sårläkningsproblem, dyslipidemi och lymfocele.

I studier med mTOR-hämmare har en relativt stor andel av patienterna avbrutit sin mTOR-behandling på grund av biverkningar, i vissa studier upp mot 30 procent. Vilken som är den optimala dosen, eller serumkoncentrationen, vid behandling med mTOR-hämmare, är inte klarlagt.

I många av de studier som genomförts med mTOR-hämmare har incidensen av viruskomplikationer (främst CMV och BKV) efter transplantationen varit lägre jämfört med standardbehandling vilket är en betydelsefull effekt. En ytterligare intressant möjlighet med mTOR-hämmare är den hämmande effekten på vissa tumörer, till exempel njurcancer och SCC.

E. Induktionsbehandling?

a. anti-IL2 receptor antagonister och antilymfocyt antikroppar

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att induktion med IL2-RA eller ATG signifikant minskar förekomsten av akuta rejektioner efter njurtransplantation oavsett patientens immunologiska risk, eventuellt minskar även risken för transplantatförlust. Inga säkra effekter har dock kunnat noteras för transplantat eller patientöverlevnad.

Behandling med ATG ger ofta färre akuta rejektioner jämfört med IL2-RA. Jämfört med IL2-RA så medför dock induktion med ATG vanligen mer CMV, malignitet och andra biverkningar. Om det finns några skillnader i långtidsresultat är inte säkert visat. Eventuellt minskar induktionsbehandling med ATG risken för AMR men fler studier är nödvändiga. Vilken total dos av ATG som ger bäst effekt och minst biverkningar är inte klarlagt.

Kunskapsläget kring användandet av RIT som del i förbehandligen vid AB0-inkompatibel NTx är fortfarande bristfälligt, det är osäkert vilken dos av RIT som är lämplig eller om RIT alls är nödvändigt.

F. Kalcineurinsparande och kalcineurinfria protokoll?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att immunsuppression utan CNI ofta resulterar i en bättre njurfunktion (GFR, kreatininvärde). Dock, även efter induktionsbehandling och vid transplantation till patienter med låg immunologisk risk, innebär immunsuppression utan CNI också en ökad risk för immunologiska komplikationer som akuta rejektioner och uppkomst av DSA, vilket på lång sikt kan medföra sämre transplantatöverlevnad. Dessa komplikationer kan även uppkomma vid utsättande av CNI lång tid efter transplantationen hos stabila patienter med låg immunologisk risk. Immunsuppresion utan CNI kan därför enbart rekommenderas till noga utvalda patienter, under särskilda omständigheter och efter noggrann bedömning av möjliga fördelar och risker.

Fördröjd introduktion av CNI har provats vid ökad risk för DGF men utan säkert bättre resultat.

Immunsuppressiva protokoll med reducerad dos CNI i kombination med andra läkemedel (exempelvis induktionsbehandling, mTOR-hämmare, MMF) förefaller dock vara ett säkert och effektivt alternativ och som ofta ger en förbättrad njurfunktion, detta förutsatt att den totala immunhämmande nivån är tillräcklig.

G. Immunsuppression vid kronisk transplantdysfunktion, kronisk aktiv antikroppsmedierad eller T-cellsmedierad rejektion samt vid upphörd njurtransplantatfunktion?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att byte till CNI sparande protokoll är relativt säkert och kan ha en positiv effekt på njurfunktionen vid etablerad kronisk transplantatdysfunktion. Evidensgraden är dock låg och ytterligare studier i ämnet är nödvändiga.

Den immunhämmade behandlingen efter transplantatförlust måste individualiseras och anpassas till den aktuella kliniska situationen. Mest sannolikt kan immunsuppressionen minskas men det finns ingen god evidens till stöd för att rekommendera ett särskilt protokoll eller en särskild strategi. Immunsuppression med 1–2 läkemedel kan övervägas. Hur mycket en patients immunsuppression kan minskas utan att en avstötning uppkommer kan inte säkert bedömas i det enskilda fallet. Om patienten bedöms vara kandidat för ny transplantation i framtiden kan fortsatt immunsuppression i någon form sannolikt vara gynnsam då risken för HLA-immunisering minskar jämfört med om behandlingen avbryts. Monitorering av anti-HLA antikroppar kan övervägas hos sådana patienter. Vid upphörd njurtransplantatfunktion och om patienten inte är aktuell för ny transplantation, bör immunsuppression långsamt trappas ned och helst avslutas helt.

Hur den immunhämmande behandlingen ska hanteras eller modifieras vid kronisk aktiv antikrioppsmedierad eller T-cellsmedierad rejektion är inte säkert känt, och det finns inte tillräckligt med evidens för att ge en rekommendation.

H. Andra immunsuppressiva läkemedel

Belatacept

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att belatacept är ett säkert och effektivt alternativ vid njurtransplantation och kan användas som ersättning till CNI. Positiva resultat finns för upp till tio år efter transplantation. Trots en ökad förekomst av akuta rejektioner har belataceptbehandlade patienter en bättre njurfunktion (eGFR) jämfört med patienter som erhållit CNI. De flesta jämförelser med CNI är utförda med CsA, fler jämförelser mot TAC bör genomföras.

I. Läkemedel och behandlingsprotokoll med effekt på antikroppsmedierad immunitet inklusive donatorsspecifika anti-HLA antikroppar (DSA)

I dagsläget kan följande konstateras rörande DSA:

1. Transplantation till patient med preformerade DSA bör om möjligt undvikas, särskilt vid samtidigt positiv korstest.
2. Ungefär 15–25 procent av patienterna utvecklar de novo DSA efter njurtransplantation, klass I och/eller klass II.
3. De flesta patienter (>90 %) som utvecklar de novo DSA gör så inom sex månader efter njurtransplantation.
4. Detektion av de novo DSA hos patient med akut avstötning är korrelerat till signifikant försämrad transplantatöverlevnad och sämre njurfunktion (GFR).
5. Höga nivåer/titrar eller MFI-värden av DSA ökar sannolikt risken för AMR jämfört med låga men detta är en förenklad bild. Även antikroppsspecificitet och förmåga att aktivera komplement är av betydelse.
6. MFI-värden av flera samtidigt förekommande DSA kan förenklat ses som additiva.
7. Ingen säker prediktiv eller positiv effekt har kunnat påvisas av postoperativ monitorering för uppkomst av de novo DSA i syfte att undvika akut rejektion och/eller förbättra transplantatöverlevnaden, detta med undantag för specifika patienter med ökad risk för AMR. Noterbart är också att en betydande andel av patienterna med donatorsspecifika HLA antikroppar inte utvecklar någon rejektion.
8. Det är svårt att med säkerhet förutse risken för akut rejektion (inklusive AMR) hos patienter som desensitiseras inför NTx men sannolikt innebär flera DSA med höga MFI-värden en högre risk.

Även icke-donatorsspecifika anti-HLA antikroppar (NDSA) har i studier förknippats med akut rejektion och försämrade resultat efter njurtransplantation. Det har argumenterats att uppkomst av NDSA är en markör för ökad immunologisk reaktivitet och ett tidigt indirekt tecken på låga nivåer av DSA finns bundna till den transplanterade njuren.

Sammanfattningsvis har imlifidas använts med goda resultat vid desensitisering av HLA-immuniserade patienter vid NTx. Imlifidas har också utvärderats och bedömts av NT-rådet som rekommenderar användande för desensitisering av högsensitiserade vuxna patienter med positiv korstest mot tillgänglig avliden donator och som sannolikt inte kommer att transplanteras inom andra gällande system för allokering av njurar. I dagsläget saknas dock tillräcklig evidens för allmänna riktlinjer för användandet av andra läkemedel med effekt på antikroppsmedierad immunitet, exempelvis akut AMR och kronisk, aktiv antikroppsmedierad rejektion. Fortsatta kliniska studier är nödvändiga.

J. Generiska läkemedel (takrolimus, mykofenolat mofetil)

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att byte till säkerställt bioekvivalenta generiska immunsuppressiva läkemedel kan ske säkert. Försiktighet och noggrann uppföljning för att undvika misstag och sammanblandningar (till exempel felaktigt expedierade preparat) är nödvändigt och inkluderar god patientinformation.

K. Takrolimus som tas en gång dagligen?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att takrolimus som tas oralt en gång dagligen (ER-TAC) är ett säkert alternativ till vanligt takrolimus och med likvärdig effekt. En tänkbar positiv effekt är förbättrad ”adherence” och indirekt lägre incidens av de-novo DSA och kronisk aktiv antikroppsmedierad rejektion, ytterligare studier är dock nödvändiga. Minskad intra-patient variabilitet i TAC-nivåer kan bidra.

L. Immunsuppression vid BK-virusinfektion

Sammanfattningsvis bör patienter monitoreras med BK-PCR efter njurtransplantation och vid BK-virusinfektion bör immunsuppressionen minskas.

Bästa evidens ställt i relation till aktuella protokoll för immunsuppression vid ME Transplantation, Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge:

Immunsuppressionen vid njurtransplantation till vuxna baseras i dagsläget på takrolimus (TAC) i kombination med mykofenolatmofetil (MMF) och prednisolon. Vissa patienter får everolimus (ERL) istället för mykofenolatmofetil (MMF). Cyklosporin A (CsA) är ett andrahandsalternativ, azatioprin (AZA) utgör ett alternativ till MMF. För vissa patienter används kortisonsparande protokoll. Till patienter med förhöjd immunologisk risk ges induktionsbehandling med daculizumab (IL2-RA). Till vissa patienter används takrolimus som tas en gång dagligen. Generiska läkemedel används där det är möjligt, säkert och kostnadseffektivt.

Rituximab används i förbehandlingen vid blodgruppsinkompatibel njurtransplantation.

För patienter med tumörsjukdom (exempelvis hudtumör) byts om möjligt MMF mot en mTOR- hämmare. Vid infektion med BK-virus minskas immunsuppressionen och ibland byts MMF mot en mTOR-hämmare. Viss evidens finns för båda dessa strategier.

För immunsuppressionen på lång sikt är idag policyn att bibehålla adekvat immunsuppression. Exakt vad detta innebär är dock inte klarlagt, och det saknas i dagsläget god evidens för att lämna specifika rekommendationer i denna fråga. Troligen kan olika protokoll användas så länge den sammanlagda immunsuppressiva nivån är tillräcklig. För en majoritet av patienterna är det sannolikt skadligt att försöka minimera immunsuppressionen, detta på grund av en ökad risk för uppkomst av DSA, kronisk antikroppsmedierade rejektion, IF/TA och kronisk transplantatglomerulopati. Dock, immunsuppressionen bör individualiseras så långt det är möjligt och för vissa patienter kan det vara lämpligt att minska immunsuppressionen.

Vid kronisk njurtransplantatdysfunktion samt kronisk aktiv antikropps- eller T-cells medierad rejektion görs försök att optimera immunsuppressionen baserat på transplantationsanamnes, biopsisvar och immunologiska analyser (exempelvis DSA). För dialyspatienter med icke fungerande njurtransplantat minskas om möjligt immunsuppressionen med hänsyn tagen till framtida transplantationsmöjlighet samt risken för symtomgivande rejektion. Kliniska studier av nya potentiella behandlingar vid kronisk aktiv antikropps-medierad rejektion pågår.

TDM används för CNI och ibland för MMF. Möjligheterna att använda låga doser TAC (låga tolvtimmars dalvärden) har förbättrats genom införandet av nya, noggrannare analysmetoder.

Vid behandling med rituximab eller ATG används biologiska parametrar för att styra behandlingen (T- och B-cells nivåer).

Desensitisering med imlifidas används i kliniska studier. Nya kliniska protokoll för transplantation av HLA-immuniserade patienter, och behandling vid AMR, är under utveckling.

Ställt i relation till utfallet av den aktuella genomgången, är dessa immunsuppressiva protokoll adekvata. Möjligheten att ytterligare individualisera det basala immunsuppressiva protokollet bör diskuteras samt eventuellt en snabbare nedtrappning av prednisolon. Sannolikt borde vissa patienter med fördel kunna behandlas med belatacept, i synnerhet i de fall där det kan vara viktigt att undvika användandet av CNI. Metoder att förbättra patienternas följsamhet till läkemedelsbehandlingen (adherence/compliance) efter njurtransplantation borde införas och utvärderas.

Då uppföljningen efter de första postoperativa månaderna sker på de inremitterande njurmedicinska enheterna så är ett nära samarbete mellan PO Transplantation och de olika njurmedicinska enheterna vid Karolinska universitetssjukhuset, Danderyds sjukhus och Visby lasarett av största betydelse.

Kontaktperson för diskussioner kring immunsuppressiv behandling:

Lars Wennberg
ME Transplantation, Karolinska universitetssjukhuset
lars.wennberg@regionstockholm.se
08-123 800 00
073-699 49 49