Nytta/risk-värdering av COX-hämmare

Farmakodynamik

COX-1 och COX-2 bildar prostaglandiner, som ökar smärtsignaleringen såväl i periferin som i ryggmärgens bakhorn [1, 2]. Effekten är dosberoende och man har inte entydigt kunna visa tydliga skillnader mellan preparaten såvida de administreras i motsvarande doser.

Risk för blödning/trombos

Hämning av COX-1 minskar trombocyternas förmåga att bilda tromboxan och kan öka risken för blödning. För oselektiva COX-hämmare, som har en ökad blödningsrisk, är COX-1-hämningen reversibel och koncentrationsberoende.

Acetylsalicylsyra (ASA) hämmar COX-1 i trombocyter irreversibelt med långvarig effekt eftersom trombocyter saknar förmåga att bilda nya COX-1-enzym. Lågdos ASA används för att minska risken för blodpropp exempelvis efter hjärtinfarkt.

COX-2 förekommer i kärlväggar där det bildar PGI2, ett kroppseget antitrombotiskt verkande prostaglandin [3]. Denna mekanism har föreslagits kunna ligga bakom en ökad risk för kardiovaskulära händelser med selektiva COX-2-hämmare.

Risk för ulcus

Celler i magsäcksslemhinnan innehåller COX-1, som bildar skyddande prostaglandiner (PGE), som kan minska risken för sår. Längre tids användning av COX-hämmare ökar risken för ulcus. Även COX-2 har påvisats i magsäcks-slemhinnan och hämning av COX-2 kan påverka sårläkning negativt [4]. Risken för ulcus med COX-hämmare är dosberoende och ökar vid längre tids användning och även vid samtidig användning av systemiska steroider. Samtidig behandling med protonpumpshämmare minskar risken för övre GI-blödning både hos patienter som behandlas med oselektiva COX-hämmare eller COX-2-hämmare [5].

Påverkan på njurfunktionen

Vid nedsatt njurfunktion ökar uttryck av COX-2 i njuren för att upprätthålla den glomerulära filtrationen och användning av samtliga COX-hämmare kan påverka njurfunktionen negativt [6]. Denna risk ökar vid dehydrering eller behandling med ACE-hämmare.

Graviditet

Behandling med COX-hämmare kan påverka förmågan att bli gravid. Denna påverkan är tillfällig och upphör om medicineringen avslutas. Prostaglandiner påverkar förmågan att öppethålla ductus arteriosus hos foster, varför användning under sen graviditet ska undvikas. COX-hämmare kan även påverka fostrets njurfunktion negativt.

I nedanstående text används uttrycket COX-hämmare på alla läkemedel som hämmar COX, och innefattar såväl preparat som är mera COX-2-selektiva (COX-2-hämmare) som preparat som hämmar COX-1 och COX-2 i nästan samma utsträckning (oselektiva COX-hämmare). Figur 1 illustrerar till vilken grupp de olika preparaten hör.

Kloka listan rekommenderar naproxen, ibuprofen, ketoprofen, och celecoxib.
Rekommendationer i Kloka listan »

1. Selektivitet för COX-1 och COX-2

Naproxen och ibuprofen är något mer effektiva i att hämma COX-1 än COX-2, till skillnad från till exempel diklofenak och celecoxib som är något mera effektiva i att hämma COX-2 [7, 8].

Eftersom selektiva COX-2-hämmare och oselektiva COX-hämmare har en liknande effekt avseende smärthämning, baseras valet av behandling av säkerhetsprofilen inklusive kardiovaskulära och gastrointestinala (GI) riskfaktorer samt samsjuklighet. Efter en genomgång av evidensläget rekommenderas naproxen i första hand på grund av en mer fördelaktig kardiovaskulär riskprofil jämfört med de andra COX-hämmarna. Ibuprofen rekommenderas i andra hand. Expertgruppens generella preparatrekommendationer avser inte patienter med en hög kardiovaskulär risk. Till patienter med hög risk för gastrointestinala biverkningar rekommenderas celecoxib [9].

Figur 1. Biokemisk selektivitet av COX-hämmare. Förhållandet mellan koncentrationen för att hämma COX-1 och COX-2 med 50 procent anges. COX-2 aktiviteten mäts genom att analysera tillverkningen av PGE2 i cirkulerande monocyter som stimulerats av bakteriella endotoxin, COX-1-svaret bestod av tromboxanfrisättning i trombocyter i levrande helbold. Data baseras på Sciulli et al. 2005 [10].

2. Effekt av COX-hämmare mot akut smärta

COX-hämmare är mycket effektiva vid behandling av nociceptiv smärta såväl med som utan inflammation. Naproxen 550 mg eller ibuprofen 400–600 mg ger samma smärtlindring som etoricoxib 90–120 mg eller celecoxib 400 mg vid akut smärta [11-15]. Eftersom tillägg av paracetamol 500–1 000 mg ökar effekten av ibuprofen 200–400 mg vid akut smärta [15-17] är det rimligt att anta att tillägget av paracetamol även kan öka effekten av andra COX-hämmare.

3. Effekt av COX-hämmare vid artros

Naproxen har använts som jämförelsepreparat i ett stort antal studier och ingen COX-hämmare är effektivare än naproxen. Jämfört med doseringen vid reumatoid artrit är dosbehovet vid artros lägre. Vid behandling av artrossmärta har det visat sig att reducerade doser av naproxen 500 mg/dygn eller ibuprofen 1 200 mg/dygn ofta är tillräckliga [18]. Det är anmärkningsvärt att de flesta jämförande långtidsstudierna på COX-2 hämmare använde reducerade doser av etoricoxib eller celecoxib, medan de oselektiva COX-hämmarna (ibuprofen, diklofenak eller naproxen) ofta användes i maximala doser. På detta sätt ökar risken för biverkningar i kontrollgruppen [18].

4. Effekt av COX-hämmare vid reumatoid artrit

Naproxen har använts som jämförelsepreparat i ett stort antal studier vid reumatoid artrit och vid metaanalys av direkta jämförande studier är ingen COX-hämmare effektivare än naproxen 1 000 mg/dygn. Detta innefattar även studier med COX-2 hämmarna celecoxib (200–400 g/dygn) eller etoricoxib (90–120 mg/dygn) [19-21].

5. COX-hämmare vid akut njurstenskolik

Vid behov av parenteral COX-hämmare rekommenderar expertgruppen för smärta och reumatologiska sjukdomar intravenös infusion av ibuprofen om denna administreringsform är möjlig. Ketorolak kan vara ett alternativ som även kan administreras som intravenös eller intramuskulär injektion.

Enligt en Cochrane-metaanalys av COX-hämmare vid njurstenskolik [22] är parenteral beredning vanlig vid denna indikation. Effektmässigt föreligger ingen skillnad mellan intravenös och intramuskulär administrering. Data som ingick i denna metaanalys pekar mot att intravenöst ibuprofen skulle kunna vara effektivare än intravenöst ketorolak. En senare publicerad metaanalys tyder dock på att det inte finns någon tydlig skillnad mellan dessa två preparat vid intravenös administrering [23].

6. Risk för kardiovaskulära händelser

En metaanalys av 138 randomiserade studier med minst fyra veckors duration, som jämförde COX-2-hämmare med placebo eller oselektiva COX-hämmare (NSAID) med sammanlagt 145 373 deltagare har beräknat risken för allvarliga kardiovaskulära händelser (serious vascular events) [24]. Detta utfallsmått består av icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller vaskulär död.

COX-2 hämmare jämfört med placebo

Risken för allvarliga kardiovaskulära händelser ökade med 42 procent med COX-2-hämmare jämfört med placebo (från 9/1 000 till 12/1 000 under ett års behandling). Detta innebär att av 1 000 individer som behandlas med COX-2-hämmare under ett år (i stället för placebo) kommer antalet med allvarlig kardiovaskulär händelse att öka med 3 (95 % konfidensintervall:1–5). Denna skillnad beror framför allt på en ökad risk för hjärtinfarkt. Avseende risken för stroke eller vaskulär död noterades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan COX-2-hämmare och placebo [24].

Naproxen jämfört med placebo

Risken för allvarliga kardiovaskulära händelser med naproxen var jämförbar med placebo RR (rate ratio): 0,92 (95 %: 0,67–1,26) [24].

Ibuprofen jämfört med placebo

Risken för allvarliga kardiovaskulära händelser med ibuprofen var inte signifikant högre än med placebo RR: 1,51 (95 %: 0,96–2,37) [24].

Diklofenak jämfört med placebo

Risken för allvarliga kardiovaskulära händelser med diklofenak var 63 procent högre än med placebo RR: 1,63 (95 %: 1,12–2,37) [24].

COX-2 hämmare jämfört med naproxen

Risken för allvarliga kardiovaskulära händelser var 57 procent högre med COX-2-hämmare än med naproxen RR: 1,57 (95 % KI: 1,21–2,03) och risken för hjärtinfarkt var dubbelt så hög RR: 2,04 (95 % KI: 1,41–2,96). Avseende risken för stroke eller vaskulär död noterades ingen skillnad [24].

COX-2 hämmare jämfört med icke-naproxen NSAID

Risken för allvarliga kardiovaskulära händelser, hjärtinfarkt eller vaskulär död var jämförbar för COX-2-hämmare och icke-naproxen NSAID [24].

Flera epidemiologiska studier pekar mot en ökad risk för kardiovaskulära händelser med diklofenak eller mer COX-2-selektiva hämmare såsom rofecoxib, celecoxib jämfört med naproxen eller en kontrollgrupp [25-29].

I den randomiserade studien PRECISION jämfördes celecoxib (genomsnittsdos 209 mg/dygn) med ibuprofen (genomsnittsdos 2 045 mg/dygn) och naproxen (genomsnittsdos 842 mg/dygn) på 24 081 patienter som följdes under 30 månader [30]. Avseende huvudeffektmåttet APTC kriterier (kardiovaskulär död, inkluderande blödning med dödlig utgång, icke-dödlig hjärtinfarkt eller icke-dödlig stroke) noterades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan dessa tre grupper. Däremot noterades färre allvarliga gastrointestinala biverkningar med celecoxib i denna studie.

När det gäller etoricoxib så föreligger endast jämförande studier mot diklofenak [31]. Det saknas direkta jämförande studier mellan etoricoxib och naproxen, som är det preparat som anses ha den bästa kardiovaskulära riskprofilen.

Den allmänt accepterade mekanismen bakom den kardiovaskulära toxiciteten av COX-2-hämmare en minskning av endotelcellers prostacyklinproduktion, som är kärlskyddande, medan trombocyters produktion av tromboxan fortgår [3].

7. Risk för njurpåverkan

Prostaglandiner fyller en viktig funktion för att upprätthålla den glomerulära filtrationen [32]. Både oselektiva COX-hämmare och COX-2-hämmare kan resultera i akut njursvikt [33]. Baserat på underlaget från fem kohortstudier ligger riskkvoten (risk ratio) mellan 1,6 och 2,1. Samtidig behandling med ACE-hämmare eller intorkning ökar risken för denna biverkan [34].

8. Risk för ulcus och allvarliga gastrointestinala komplikationer

När de COX-2-selektiva preparaten lanserades lyfte man fram det faktum att risken för ulcus var lägre än för de oselektiva preparaten. I de initiala studierna med rofecoxib VIGOR [35] och celecoxib CLASS [36] noterades färre endoskopiska ulcerationer jämfört med naproxen, respektive diklofenak och ibuprofen. Skillnaden avseende risken för kliniskt signifikanta ulcerationer var dock mindre och avseende detta utfall förelåg ingen signifikant fördel för celecoxib jämfört med diklofenak och ibuprofen [37, 38]. Det som också framgick i dessa studier var att samtidigt intag av lågdos ASA ökar risken för ulcus såväl hos patienter som använder oselektiva som selektiva COX-hämmare och vid långtidsbehandling med lågdos ASA och andra COX-hämmare rekommenderas ulcusprofylax med omeprazol [39, 40].

I jämförelse med oselektiva COX-hämmare har COX-2-hämmare en signifikant fördel i patientgruppen med tidigare allvarliga gastrointestinala komplikationer, såsom perforationer, ulcus eller blödningar från magsäcken. Enligt en sammanställning av observationella studier [41] är den relativa risken för övre GI-blödning eller perforation cirka 4,5 gånger högre med icke selektiva COX-hämmare jämfört med en kontrollgrupp utan COX-hämmare. För gruppen COX-2-selektiva hämmare var den relativa risken cirka dubbelt så hög. De mest relevanta riskfaktorerna för GI-biverkningar är tidigare magsår, hög ålder och samtidig användning av lågdos ASA. Även i den randomiserade PRECISION-studien var risken för allvarliga gastrointestinala biverkningar lägre med celecoxib cirka 30 procent lägre än med ibuprofen eller naproxen [30].

9. Risk för blödning i samband med kirurgi

COX-2-hämmare påverkar inte trombocyternas tromboxansyntes och enligt en metaanalys ökar COX-2-hämmare varken risken för intra- eller postoperativa blödningar [42].

Patienter utan specifik blödningsrisk tolererar i regeI oselektiva COX-hämmare. Metaanalyser på oselektiva COX-hämmare såsom ketorolak [43] eller ibuprofen [44] pekar inte mot en ökad blödningsrisk jämfört med placebo. Även en systematisk översikt av 36 tonsillektomistudier på 1 446 vuxna eller 1 747 barn kunde inte heller påvisa någon ökad blödningsrisk med oselektiva COX-hämmare jämfört med placebo [45].

Källa

1. Yaksh TL, Dirig DM, Malmberg AB. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Cancer Invest. 1998;16(7):509-27
2. Jang Y, Kim M, Hwang SW. Molecular mechanisms underlying the actions of arachidonic acid-derived prostaglandins on peripheral nociception. J Neuroinflammation. 2020 Jan 22;17(1):30
3. Patrono C, Baigent C. Coxibs, traditional NSAIDs, and cardiovascular safety post-PRECISION: What we thought we knew then and what we think we know now. Clin Pharmacol Ther. 2017 Aug;102(2):238-245
4. Sakamoto C. Roles of COX-1 and COX-2 in gastrointestinal pathophysiology. J Gastroenterol. 1998 Oct;33(5):618-24
5. Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1621-6
   
6. Hörl WH. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the kidney. Pharmaceuticals (Basel). 2010 Jul 21;3(7):2291-2321
7. Patrignani P, Patrono C. Cyclooxygenase inhibitors: From pharmacology to clinical read-outs. Biochim Biophys Acta. 2015 Apr;1851(4):422-32
8. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001 Aug 9;345(6):433-42
9. Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Rannou F, Cooper C. Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S22-7
10. Sciulli MG, Capone ML, Tacconelli S, Patrignani P. The future of traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment of inflammation and pain. Pharmacol Rep. 2005;57 Suppl:66-85
11. Daniels SE, Bandy DP, Christensen SE, Boice J, Losada MC, Liu H, Mehta A, Peloso PM. Evaluation of the dose range of etoricoxib in an acute pain setting using the postoperative dental pain model. Clin J Pain. 2011 Jan;27(1):1-8
12. Malmstrom K, Sapre A, Couglin H, Agrawal NG, Mazenko RS, Fricke JR Jr. Etoricoxib in acute pain associated with dental surgery: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled dose-ranging study. Clin Ther. 2004 May;26(5):667-79
13. Rawal N, Viscusi E, Peloso PM, Minkowitz HS, Chen L, Shah S, Mehta A, Chitkara DK, Curtis SP, Papanicolaou DA. Evaluation of etoricoxib in patients undergoing total knee replacement surgery in a double-blind, randomized controlled trial. BMC Musculoskelet Disord. 2013 Oct 24;14:300
14. Rasmussen GL, Malmstrom K, Bourne MH, Jove M, Rhondeau SM, Kotey P, Ang J, Aversano M, Reicin AS; Etoricoxib Postorthopedic Study Group. Etoricoxib provides analgesic efficacy to patients after knee or hip replacement surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Anesth Analg. 2005 Oct;101(4):1104-1111
15. Moore RA, Derry S, Aldington D, Wiffen PJ. Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults - an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 28;(9):CD008659
16. Thybo KH, Hägi-Pedersen D, Dahl JB, Wetterslev J, Nersesjan M, Jakobsen JC et al. Effect of combination of paracetamol (acetaminophen) and ibuprofen vs either alone on patient-controlled morphine consumption in the first 24 hours after total hip arthroplasty: The PANSAID randomized clinical trial. JAMA. 2019 Feb 12;321(6):562-571
17. Mehlisch DR, Aspley S, Daniels SE, Bandy DP. Comparison of the analgesic efficacy of concurrent ibuprofen and paracetamol with ibuprofen or paracetamol alone in the management of moderate to severe acute postoperative dental pain in adolescents and adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, two-center, modified factorial study. Clin Ther. 2010 May;32(5):882-95
18. Stiller CO, Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. J Intern Med. 2022 Oct;292(4):557-574
19. Fidahic M, Jelicic Kadic A, Radic M, Puljak L. Celecoxib for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 9;6:CD012095
20. Collantes E, Curtis SP, Lee KW, Casas N, McCarthy T, Melian A, et al. A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis [ISRCTN25142273]. BMC Fam Pract. 2002 May 22;3:10
    
21. Matsumoto A, Melian A, Shah A, Curtis SP. Etoricoxib versus naproxen in patients with rheumatoid arthritis: a prospective, randomized, comparator-controlled 121-week trial. Curr Med Res Opin. 2007 Sep;23(9):2259-68
22. Afshar K, Gill J, Mostafa H, Noparast M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Mar 14;3(3):CD006027
23. Cai F, Liao Y, Jiang S, Cao Y, Wang Y. Comparison of ibuprofen with ketorolac on the control of renal colic pain: A meta-analysis of randomized controlled studies. Urol J. 2023 Dec 26;20(6):379-384
24. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006 Jun 3;332(7553):1302-8
25. Fosbøl EL, Olsen AM, Olesen JB, Andersson C, Kober L, Torp-Pedersen C, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy people and specific cerebrovascular safety. Int J Stroke. 2014 Oct;9(7):943-5
26. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg J, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006 Jun 27;113(25):2906-13
27. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbøl EL, et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med. 2009 Jan 26;169(2):141-9
28. Sondergaard KB, Weeke P, Wissenberg M, Schjerning Olsen AM, Fosbol EL, Lippert FK, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case-time-control study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017 Apr 1;3(2):100-107
29. Sørensen R, Abildstrom SZ, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs in high doses increases mortality and risk of reinfarction in patients with prior myocardial infarction. J Cardiovasc Nurs. 2008 Jan-Feb;23(1):14-9
30. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2519-29
31. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA et al; MEDAL Steering Committee. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771-81
32. Jia Z, Zhang Y, Ding G, Heiney KM, Huang S, Zhang A. Role of COX-2/mPGES-1/prostaglandin E2 cascade in kidney injury. Mediators Inflamm. 2015;2015:147894
    
33. Ungprasert P, Cheungpasitporn W, Crowson CS, Matteson EL. Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91
34. Bouvy ML, Heerdink ER, Hoes AW, Leufkens HG. Effects of NSAIDs on the incidence of hospitalisations for renal dysfunction in users of ACE inhibitors. Drug Saf. 2003;26(13):983-9
35. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000 Nov 23;343(21):1520-8, 2 p following 1528
36. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000 Sep 13;284(10):1247-55
37. Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ. 2002 Jun 1;324(7349):1287-8
38. Laine L. Gastrointestinal safety of coxibs and outcomes studies: what's the verdict? J Pain Symptom Manage. 2002 Apr;23(4 Suppl):S5-10; discussion S11-4
39. Scheiman JM, Cryer B, Kimmey MB, Rothstein RI, Riff DS, Wolfe MM. A randomized, controlled comparison of ibuprofen at the maximal over-the-counter dose compared with prescription-dose celecoxib on upper gastrointestinal mucosal injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Apr;2(4):290-5
40. Melcarne L, García-Iglesias P, Calvet X. Management of NSAID-associated peptic ulcer disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Jun;10(6):723-33
41. Massó González EL, Patrignani P, Tacconelli S, García Rodríguez LA. Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis Rheum. 2010 Jun;62(6):1592-601
    
42. Teerawattananon C, Tantayakom P, Suwanawiboon B, Katchamart W. Risk of perioperative bleeding related to highly selective cyclooxygenase-2 inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2017 Feb;46(4):520-528
43. Gobble RM, Hoang HL, Kachniarz B, Orgill DP. Ketorolac does not increase perioperative bleeding: a meta-analysis of randomized controlled trials. Plast Reconstr Surg. 2014 Mar;133(3):741-55
44. Kelley BP, Bennett KG, Chung KC, Kozlow JH. Ibuprofen may not increase bleeding risk in plastic surgery: A systematic review and meta-analysis. Plast Reconstr Surg. 2016 Apr;137(4):1309-16
45. Riggin L, Ramakrishna J, Sommer DD, Koren G. A 2013 updated systematic review & meta-analysis of 36 randomized controlled trials; no apparent effects of non steroidal anti-inflammatory agents on the risk of bleeding after tonsillectomy. Clin Otolaryngol. 2013 Apr;38(2):115-29