Oklar evidens för kognitiv påverkan hos äldre vid inkontinensbehandling

Bakgrund

Antikolinerga läkemedel mot överaktiv blåsa finns med på Socialstyrelsens lista över olämpliga läkemedel för äldre (≥75 år) eftersom dessa substanser är förknippade med en hög risk för biverkningar hos äldre [1]. Överaktiv blåsa (ÖAB) är ett syndrom som karakteriseras av urinträngningar, med eller utan trängningsinkontinens, vanligtvis med frekventa miktioner och nokturi) [2]. Det påpekas att en välgrundad och aktuell indikation ska finnas och en nytta-riskbedömning ska göras vid förskrivning av dessa läkemedel till de äldre [1].

För det på Kloka listan rekommenderade tolterodin, är muntorrhet (mycket vanliga, ≥1/10), förstoppning, torra ögon och synstörningar (vanliga, ≥1/100, <1/10) vanligt förekommande antikolinerga biverkningar [3]. För tolterodin anges även biverkningar med påverkan på det centrala nervsystemet (CNS), såsom yrsel och dåsighet, också som vanliga biverkningar medan minnesnedsättning är mindre vanligt (≥1/1 000, <1/100). Däremot kan inte frekvensen av biverkningar i form av psykiska störningar såsom förvirring, hallucinationer och desorientering beräknas utifrån tillgängliga data [3].

Riktlinjer för läkemedelsbehandling

I både europeiska och amerikanska riktlinjer för behandling av ÖAB så är förstahandsalternativet olika typer av beteendeterapier (till exempel blåsträning, bäckenbottenträning, kontrollerat vätskeintag). I andra hand rekommenderas en kombination av beteendeterapi och farmakologisk behandling. Enbart läkemedelsbehandling med antingen antikolinergika eller beta-3-agonist kommer först i tredje hand och det anges även att försiktighet bör iakttas vid förskrivning till äldre för dessa båda preparatgrupper [4, 5].

En svensk systematisk översiktsartikel över farmakologisk behandling av urininkontinens hos äldre och sköra äldre konkluderar att de antikolinerga läkemedlen mot ÖAB har en liten, men signifikant, effekt hos de äldre patienterna. Däremot saknas evidens för behandling med dessa läkemedel hos de sköra äldre patienterna [6].

Utveckling av antikolinerga läkemedel

I försök att minska de antikolinerga biverkningarna av de läkemedel mot överaktiv blåsa som är muskarinreceptor­antagonister så har utvecklingen gått mot en högre receptorselektivitet. Dessutom tros substansernas olika tendens att penetrera blodhjärnbarriären spela in. Oxybutynin, som är associerad med fler systemiska biverkningar jämfört med andra antikolinerga läkemedel mot överaktiv blåsa, är också den som är minst muskarinreceptorselektiv samt har förmågan att penetrera blodhjärnbarriären (mest lipofil) [7, 8]. Trots att tolterodin och solifenacin är mindre lipofila jämfört med oxybutynin så har CNS-biverkningar i form av nattskräck, hallucinationer och ”glömska” rapporterats även för dessa substanser [9–12]. I en fall-kontroll studie där oxybutynin och solifenacin jämfördes sågs en ökad risk för konfusion vid behandling med oxybutynin men inte för solifenacin [13]. 

Användningen av depotberedningar har setts förbättra tolerabiliteten jämfört med direktverkande beredningar men detta är dock inte visat i den äldre patientpopulationen [8]. Dessutom är det visat att permeabiliteten hos blodhjärnbarriären generellt ökar med åldern [14]. Vid samtidig behandling med substanser som interagerar med till exempel tolterodin, såsom duloxetin som är en måttlig hämmare av leverenzymet CYP2D6 vilket metaboliserar tolterodin, rekommenderas uppmärksamhet på eventuella antikolinerga biverkningar. Kombinationen leder till ökad plasmakoncentration av tolterodin och båda substanserna har antikolinerg aktivitet. Eventuellt behöver dosen av tolterodin sänkas [15].

Ett flertal faktorer, såsom ökad blodhjärnbarriärsgenomsläpplighet, ”antikolinerg börda” (den kumulativa effekten av behandling med ett flertal läkemedel med antikolinerg verkan) och komorbiditet bidrar synergistiskt till att göra den äldre patientpopulationen speciellt mottagliga för CNS-biverkningar. Det gäller framförallt vid användning av icke-selektiva antimuskarina substanser såsom oxybutynin. Komorbiditet hos äldre patienter, såsom diabetes, kranskärlskirurgi, cerebrovaskulär sjukdom, Parkinsons sjukdom samt Alzheimer demens, ger sannolikt en ökad känslighet för kognitiv påverkan och förstärkt effekt av antikolinerga läkemedel [14].

Standardiserat mått på kognitiva biverkningar saknas

I de kliniska studierna saknas ett standardiserat sätt att mäta förekomst av CNS-biverkningar av antikolinerga läkemedel mot trängningsinkontinens. Det konstateras i översiktsgranskningar av de kliniska prövningar där tolterodins effekt och säkerhet har utvärderats.

Patienturvalet i dessa prövningar är oftast selekterat. Patienter över 65 år, vilka tillhör den kliniska verkligheten, saknas. Ofta har dessa patienter fler läkemedel med antikolinerga biverkningar, vilket ytterligare ökar risken för CNS-biverkningar. Även om läkemedelsinducerad kognitiv påverkan konstaterats med objektiva metoder kvarstår, enligt översiktsartiklar, att patienter inte själva rapporterar om uppkommande minnessvårigheter.

En studie från 2002, som har jämfört effekt och säkerhet efter tremånaders behandling med tolterodin SR 4 mg hos äldre 
(65–93 år, medelålder 74 år) och yngre (20–64 år, medelålder 51 år) patienter, fann inte någon signifikant skillnad av insomni, somnolens och yrsel som mått på förekomst av CNS-biverkningar i de båda åldersgrupperna [16].

Vid en översiktlig genomgång av CNS-biverkningar rapporterade i studier med antikolinerga läkemedel mot trängningsinkontinens anges yrsel, somnolens, insomni och konfusion. För både tolterodin (n=9 239) och solifenacin (n=3 560) rapporteras yrsel i omkring 1,5 procent, insomni <1 procent och somnolens <1 procent för tolterodin [17]. Här anges inga data på konfusion för vare sig tolterodin eller solifenacin men däremot för oxybutynin. Konfusion orsakat av tolterodinbehandling av ÖAB-symtom hos en i övrigt frisk 65-årig kvinna har beskrivits i en publicerad fallrapport [18].

Andra översiktsartiklar nämner ett spektrum av CNS-biverkningar såsom kognitiv försämring, trötthet, psykotiskt beteende och insomni förknippade med antikolinerga läkemedel mot ÖAB och där har många gånger oxybutynin varit inblandat [19–21].

I en översiktsartikel konkluderas att behandling med solifenacin i upp till fyra månader inte förefaller öka risken för demens och kognitiv påverkan. Evidens saknas dock för att bedöma risken vid längre tids användning [22]. Ingen påverkan på kognitionen, mätt med Mini-Mental State Examination (MMSE) vid behandling med solifenacin i upp till sex månader sågs i en liten kohortstudie [23].

Sammanlagd antikolinerg börda

Ett samband mellan försämrad kognition hos äldre individer och användning av läkemedel med antikolinerga effekter har visats i studier [24, 25]. Det har föreslagits att det är den totala antikolinerga bördan som är avgörande för incidensen av CNS-biverkningar snarare än användningen av enstaka substanser med antikolinerga effekter [26]. Studier som försökt belysa detta med sammanlagd antikolinerg börda har ett flertal begränsningar. Bland annat saknas standardmetod för beräkning av den sammanlagda bördan och ett flertal olika riskskalor används. Validerade skalor för att utvärdera total antikolinerg börda i studier är under utveckling [27].

I litteraturen framkommer dessutom att en företagssponsrad expertgruppspanel har gjort en gruppering av läkemedel i olika klasser för lämplighet till användning hos äldre (LUTS-FORTA) [28]. Evidensvärdet av det som kliniskt verktyg är därför starkt ifrågasatt.

Antikolinerga läkemedel generellt har i kohortstudier associerats med negativa effekter på kognition [29]. Tolkningen av resultatet specifikt för till exempel de substanser som används vid behandling av överaktiv blåsa försvåras, eftersom dessa endast utgör en liten delmängd av många olika grupper av antikolinerga läkemedel [30–33].

En liten kohortstudie med patienter som undersökte påverkan på kognition över ett år med antikolinergika mot överaktiv blåsa jämfört med en kontrollgrupp utan antikolinergika visade ingen skillnad på kognitiv påverkan [34]. En stor brittisk fall-kontrollstudie med data från 40 770 personer i åldern 65–99 år som fått diagnosen demens mellan 2006–2015 jämfördes med kontroller utan demensdiagnos med avseende på behandling med antikolinerga läkemedel och risken att få demens. Artikelförfattarna konkluderade att risken för demens ökade med mängden av antidepressiva, urologiska läkemedel (framför allt oxybutynin och tolterodin, inte åtskilda i studien) och läkemedel mot Parkinson [35]. Studien har ett antal metodologiska begränsningar som gör att det inte går att fastställa att det skulle föreligga något kausalsamband mellan användningen av antikolinerga läkemedel och risken för demens. Dessutom är alla urologiska läkemedel samlade i samma grupp vilket innebär att de antikolinerga effekterna av oxybutynin sannolikt är drivande för resultatet. I ytterligare en stor brittisk fall-kontrollstudie som har studerat sambandet mellan antikolinerga läkemedel och risken att utveckla demens återfinns likartad metodologisk problematik, där bland annat orsakssamband inte heller kan fastställas [36], såsom i tidigare beskrivna studie [35].

Uppmärksamhet på kognitiva biverkningar samt nytta-riskbedömning

Vid behandling av äldre patienter med antikolinerga läkemedel mot trängningsinkontinens, efter det att icke-farmakologiska alternativ prövats, bör man vara uppmärksam på kognitiva biverkningar. Särskild uppmärksamhet bör riktas mot äldre patienter med andra sjukdomar och som behandlas med läkemedel som ökar den antikolinerga bördan [37]. Det är extra viktigt att utvärdera effekt och biverkningar vid behandling av denna patientgrupp för att kunna väga risk mot nytta med behandlingen. Detta speciellt med tanke på den mycket blygsamma effekt som denna läkemedelsgrupp har. Viktigt är att då även att ta i beaktande att det saknas evidens för behandling av de sköra äldre patienterna med både antikolinerga läkemedel och beta-3-agonister mot trängningsinkontinens.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för urinvägssjukdomar

Källa

1. God läkemedelsterapi hos äldre. Socialstyrelsen, juni 2017. Artikelnummer 2017-6-7. Juli 2019
2. Abrams P. Definition of overactive bladder syndrome and stress urinary incontinence. 2012. In: Overactive Bladder Syndrome and Urinary Incontinence (Oxford Urology Library) [Internet]. Oxford Medicine Online: Oxford University Press.
3. Produktresumé Tolterodine Sandoz 4 mg, depotkapsel. Fass Citerat 221223
4. Lightner DJ, Gomelsky A, Souter L et al: Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU Guideline amendment 2019. J Urol 2019; 202: 558.
   
5. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam March 2022. ISBN 978-94-92671-16-5.
6. Samuelsson E, Odeberg J, Stenzelius K, Molander U, Hammarstrom M, Franzen K, et al. Effect of pharmacological treatment for urinary incontinence in the elderly and frail elderly: A systematic review. Geriatrics & gerontology international. 2015;15(5):521-34
7. Abrams P, Andersson KE. Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder. BJU Int. 2007;100(5):987-1006.
8. Wagg AS, Foley S, Peters J, Nazir J, Kool-Houweling L, Scrine L. Persistence and adherence with mirabegron vs antimuscarinics in overactive bladder: Retrospective analysis of a UK General Practice prescription database. Int J Clin Pract. 2017
9. Malavaud B, Bagheri H, Senard JM, Sarramon JP. Visual hallucinations at the onset of tolterodine treatment in a patient with a high-level spinal cord injury. BJU Int. 1999;84(9):1109
10. Stuhec M. Solifenacin-induced delirium and hallucinations. General hospital psychiatry. 2013;35(6):682 e3-4
11. Tsao JW, Heilman KM. Transient memory impairment and hallucinations associated with tolterodine use. N Engl J Med. 2003;349(23):2274-5
12. Williams SG, Staudenmeier J. Hallucinations with tolterodine. Psychiatr Serv. 2004;55(11):1318-9
13. Nishtala PS, Chyou TY. Risk of delirium associated with antimuscarinics in older adults: A case-time-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022;31(8):883-91.
14. Kay GG, Abou-Donia MB, Messer WS, Jr., Murphy DG, Tsao JW, Ouslander JG. Antimuscarinic drugs for overactive bladder and their potential effects on cognitive function in older patients. J Am Geriatr Soc. 2005;53(12):2195-201.
15. Janusmed interactions and risk profiles. Stockholm County Council: Janusinfo; [cited 2022-12-23]. Available from: janusinfo.se
16. Zinner NR, Mattiasson A, Stanton SL. Efficacy, safety, and tolerability of extended-release once-daily tolterodine treatment for overactive bladder in older versus younger patients. J Am Geriatr Soc. 2002;50(5):799-807.
17. Paquette A, Gou P, Tannenbaum C. Systematic review and meta-analysis: do clinical trials testing antimuscarinic agents for overactive bladder adequately measure central nervous system adverse events? J Am Geriatr Soc. 2011;59(7):1332-9.
18. Salvatore S, Serati M, Cardozo L, Uccella S, Bolis P. Cognitive dysfunction with tolterodine use. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(2):e8.
19. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: central nervous system effects. CNS Neurosci Ther. 2012;18(2):167-74.
20. Klausner AP, Steers WD. Antimuscarinics for the treatment of overactive bladder: a review of central nervous system effects. Curr Urol Rep. 2007;8(6):441-7
21. Staskin DR, Zoltan E. Anticholinergics and central nervous system effects: are we confused? Reviews in urology. 2007;9(4):191-6.
22. Dantas LP, Forte A, Lima BC, Sousa CNS, Vasconcelos EC, Lessa PHC, et al. Treatment of bladder dysfunction with solifenacin: is there a risk of dementia or cognitive impairment? Braz J Med Biol Res. 2022;55:e11721.
23. Chen SF, Chuang YC, Wang CC, Liao CH, Kuo HC. Therapeutic efficacy and cognitive adverse events of overactive bladder medication in patients with central nervous system Disorders-A cohort study. J Formos Med Assoc. 2022;121(10):2101-8.
24. Perry EK, Kilford L, Lees AJ, Burn DJ, Perry RH. Increased Alzheimer pathology in Parkinson's disease related to antimuscarinic drugs. Ann Neurol. 2003;54(2):235-8
25. Wagg A. Treating overactive bladder in the elderly. Canadian Urological Association journal = Journal de l'Association des urologues du Canada. 2011;5(5 Suppl 2):S149-51
26. Moore AR, O'Keeffe ST. Drug-induced cognitive impairment in the elderly. Drugs Aging. 1999;15(1):15-28
27. Lozano-Ortega G, Johnston KM, Cheung A, Wagg A, Campbell NL, Dmochowski RR, et al. A review of published anticholinergic scales and measures and their applicability in database analyses. Arch Gerontol Geriatr. 2020;87:103885.
28. Oelke M, Becher K, Castro-Diaz D, Chartier-Kastler E, Kirby M, Wagg A, et al. Appropriateness of oral drugs for long-term treatment of lower urinary tract symptoms in older persons: results of a systematic literature review and international consensus validation process (LUTS-FORTA 2014). Age Ageing. 2015;44(5):745-55.
29. Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS. Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review. BMC geriatrics. 2015;15:31.
30. By the American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert P. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2015;63(11):2227-46
31. Duran CE, Azermai M, Vander Stichele RH. Systematic review of anticholinergic risk scales in older adults. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(7):1485-96
32. Tonya N. Thomas, M.D. et al. AUGS Consensus Statement: Association of Anticholinergic Medication Use and Cognition in Women With Overactive Bladder. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2017. 23(3):177-178
33. Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA internal medicine. 2015;175(3):401-7.
34. Iyer S, Lozo S, Botros C, Wang C, Warren A, Sand P, et al. Cognitive changes in women starting anticholinergic medications for overactive bladder: a prospective study. Int Urogynecol J. 2020;31(12):2653-60.
35. Richardson K, Fox C, Maidment I, Steel N, Loke YK, Arthur A, et al. Anticholinergic drugs and risk of dementia: case-control study. BMJ. 2018;361:k1315
36. Coupland CAC, Hill T, Dening T, Morriss R, Moore M, Hippisley-Cox J. Anticholinergic Drug Exposure and the Risk of Dementia: A Nested Case-Control Study. JAMA internal medicine. 2019, 179 (8), 1084-93
37. Pratt TS, Suskind AM. Management of Overactive Bladder in Older Women. Curr Urol Rep. 2018;19(11):92.