Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Rivaroxaban vid koronar­sjukdom och perifer artärsjukdom – COMPASS-studien

Tillägg av rivaroxaban (Xarelto) i låg dos (2,5 mg x 2) till ASA hos patienter med koronarsjukdom minskade risken att drabbas av det primära utfallsmåttet, hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död, med 1,3 procent till priset av 1,2 procent ökning av den absoluta risken för allvarlig blödning under knappt två år.


Behandling med enbart rivaroxaban i dosen 5 mg x 2 jämfört med enbart ASA hade ingen effekt på det primära utfallsmåttet, men ökade risken för allvarlig blödning med 1 procent.


Subgruppsanalys antyder att patienter 75 år eller äldre inte hade någon nytta av kombinationsbehandlingen samtidigt som deras risk för allvarlig blödning var dubbelt så stor jämfört med patienter yngre än 65 år.


Hos patienter med perifer artärsjukdom minskade risken för allvarlig händelse i perifer extremitet (akuta eller kroniska ischemiska händelser och amputationer) med 1 procent. Den absoluta riskökningen för allvarliga blödningar var också här 1 procent. Patienter som drabbades av allvarlig perifer kärlhändelse (akut eller kronisk ischemisk händelse) var få till antalet men var i högre utsträckning rökare, koronarsjuka, hade genomgått perifer revaskularisering, amputation och hade diabetes.


Behandlingseffekterna var måttliga med number needed to treat, NNT, per år om 150 för det primära utfallsmåttet i hela studien och 69 för primära eller allvarliga perifera kärlhändelser hos patienter med perifer kärlsjukdom. Läkemedelskostnaderna för att förhindra en allvarlig händelse är höga.


Rivaroxaban i låg dos som tillägg till ASA kan övervägas för vissa patienter med koronarsjukdom eller avancerad perifer artärsjukdom som har hög risk för kardiovaskulära händelser och låg risk för blödning. En noggrann analys av potentiell effekt och säkerhet behöver göras vilket med fördel bör ske i specialistvården.


Antitrombotisk behandling är endast en del av sekundär­preventionen vid koronarsjukdom. Stora ansträngningar från sjukvården bör göras för att optimera övrig sekundärprevention såsom livsstilsåtgärder, rökstopp, behandling av hjärtsvikt, identifiera och behandla obstruktiv sömnapné, välkontrollerat blodtryck, statinbehandling, övrig antitrombotisk behandling, anti-ischemisk behandling, blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och glukosmetabol kontroll.

Studieupplägg COMPASS

Rivaroxaban är en direktverkande faktor Xa-hämmare och är en av fyra non-vitamin K antagonist orala antikoagulantia, NOAK. Rivaroxaban ges i dosen (15–)20 mg x 1 vid indikationen tromboemboliprofylax av förmaksflimmer, 10 mg x 1 vid profylax av djup ventrombos och lungemboli (VTE) och 15 mg x 2 under tre veckor följt av 20 mg x 1 för behandling av och profylax efter VTE. De NOAK-preparat som rekommenderas för tromboemboliprofylax i Kloka listan 2019 är i första hand apixaban och i andra hand dabigatran.

I multicenterstudien COMPASS undersöktes om rivaroxaban i dosen 2,5 mg x 2 som tillägg till acetylsalicylsyra (ASA) eller enbart rivaroxaban i dosen 5 mg x 2 minskar risken för kardiovaskulär sjuklighet och död hos patienter med koronarsjukdom och perifer artärsjukdom jämfört med enbart ASA [1]. Utfall av perifer artärsjukdom (akut och kronisk ischemi i benartärer samt amputationer) studerades också. Studien var ursprungligen planerad för 19 500 patienter men utökades till att inkludera fler än 27 000 patienter för att möjliggöra signifikanta resultat avseende subgruppen med perifer kärlsjukdom [2].

Studiepersonerna randomiserades till rivaroxaban 2,5 mg x 2 som tillägg till ASA 100 mg x 1 eller enbart ASA 100 mg x 1 (enteric coated; motsvarar ≈ 75 mg Trombyl) eller rivaroxaban 5 mg x 2. Medeluppföljningen var 23 månader.

Patienter med koronarsjukdom som var äldre än 65 år inkluderades om de hade haft hjärtinfarkt de senaste 20 åren, flerkärlssjuka i koronarkärlen, stabil eller instabil angina eller genomgången intervention med ballongvidgning i kranskärlen, PCI, eller koronar bypasskirurgi, CABG, mot flerkärlssjukdom. Patienter som var yngre än 65 år skulle ha dokumenterad ateroskleros i minst två kärlbäddar, eller ha minst två av riskfaktorerna rökning, diabetes mellitus, eGFR <60 ml/min, hjärtsvikt eller icke-lakunär ischemisk stroke mer än en månad innan randomiseringen [1].

Patienter med perifer artärsjukdom, PAD, inkluderades i studien om de genomgått kärlintervention i nedre extremiteterna, amputerat extremitet på grund av artärsjukdom, hade intermittent claudicatio med ankel-brakialindex <0,90 eller en dokumenterad stenos i perifera artärer på ≥50 procent, revaskularisering av carotider eller asymptomatisk carotisstenos ≥50 procent [2].

Patienter med hög risk för blödning, stroke senaste månaden, hemorragisk eller lakunär stroke, svår hjärtsvikt med ejektionsfraktion, EF <30 procent, eGFR <15 ml/min eller behov av dubbel trombocythämning exkluderades.

Studiepopulation

Drygt 90 procent av de 27 395 individerna i studien hade koronarsjukdom och 27 procent hade PAD. Medelåldern var 68 år och 78 procent var män. Det var 62 procent som haft hjärtinfarkt [1], som ofta hade inträffat 2–5 år innan inklusion (28 procent) eller mer än fem år tillbaka i tiden (50 procent) [3].

I PAD-substudien med 7 470 patienter hade drygt hälften symtomatisk perifer artärsjukdom, en fjärdedel carotissjukdom och en femtedel kranskärlssjukdom med ankel–brakialindex <0,90. Uppföljningstiden var i medeltal 21 månader. Medelåldern var 68 år, cirka 71 procent var män och 66 procent hade samtidigt koronarsjukdom [2].

Observanda

Under ”run-in perioden”, innan randomiseringen, exkluderades 6 procent av patienterna på grund av problem med följsamhet till behandling. De som inte redan stod på protonpumpshämmare, PPI, vid studieinklusionen (64 procent av patienterna), randomiserades till pantoprazol eller placebo vilket innebär att 82 procent av patienterna fick samtidig behandling med en PPI som kan ha minskat risken för GI blödningar. Resultaten av PPI-delen av studien har inte redovisats ännu. Kohorten med PAD inkluderade ett stort antal patienter med karotissjukdom. Observera att patienter som drabbades av allvarlig händelse i extremiteter i studien var få till antalet.

Klinisk effekt och säkerhet

Huvudstudiens resultat

Signifikant färre patienter som fick rivaroxaban i kombination med ASA drabbades av det primära effektmåttet hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död jämfört med de som enbart hade fått ASA (4,1 procent jämfört med 5,4 procent, hazardkvot (HR) 0,76; 95 procent konfidensintervall 0,66–0,86) [1]. Den absoluta riskreduktionen var således 1,3 procent under knappt två år vilket leder till number needed to treat, NNT, på 150 per år. Den totala mortaliteten var lägre vid kombinationsbehandling med rivaroxaban och ASA (3,4 procent jämfört med 4,1 procent; NNT per år=280). Incidensen av ischemisk stroke minskade med 0,7 procent (HR 0,69; 0,53–0,90) medan hemorragisk stroke dubblerades till 0,2 procent jämfört med ASA (HR 2,70; 1,31–5,58). Kardiovaskulära hospitaliseringar var 14,2 procent i rivaroxaban + ASA gruppen jämfört med 15,3 procent i ASA gruppen (HR 0,92, 0,86–1,00).

Fler patienter som fick rivaroxaban i kombination med ASA jämfört med enbart ASA drabbades av allvarlig blödning (3,1 procent jämfört med 1,9 procent, HR 1,70; 1,40–2,05 och number needed to harm, NNH, per år=163). GI-blödning var vanligast (1,5 procent vs 0,7 procent) trots PPI-behandling hos flertalet patienter. Fatala blödningar var få och skiljde sig inte mellan grupperna. Mindre blödningar var också vanligare med kombinations­behandlingen (9,2 procent vs 5,5 procent, HR 1,70; 1,52–1,90). Den största risken för blödning sågs under det första året efter insatt behandling.

Gruppen som fick rivaroxaban 5 mg x 2 hade inte signifikant färre ischemiska händelser men fler blödningar i jämförelse med ASA.

Subgruppsanalyser antyder att de som var 75 år eller äldre hade sämre effekt av kombinationsbehandlingen jämfört med yngre individer (p-värde för interaktionstermen=0,20) medan HR för större blödning ökade från 1,18 (0,70–1,97) för patienter under 65 år till 2,12 (1,50–3,00) vid 75 års ålder eller däröver.

Läkemedelskostnaderna för att förhindra en primär händelse blir avsevärda, drygt 1,1 miljoner kronor, enligt hela studiens resultat.

Perifer artärsjukdom

Det var 126 patienter som fick rivaroxaban i kombination med ASA som drabbades av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke jämfört med 174 som fick ASA (5 procent jämfört med 7 procent, HR 0,72; 0,57–0,90) [2]. De som erhöll rivaroxaban i kombination med ASA hade signifikant färre episoder av allvarlig händelse i perifera extremiteter, MALE, inklusive amputationer, 32 jämfört med 60 patienter (1 procent vs 2 procent, HR 0,54; 0,35–0,82 och NNT per år=187). Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, MALE inklusive amputationer drabbade 6,3 procent av de som stod på rivaroxaban i kombination med ASA jämfört med 9,0 procent av de som stod på enbart ASA (HR 0,69; 0,56–0,85 och NNT per år=69).

Fler patienter med rivaroxaban i kombination med ASA jämfört med enbart ASA drabbades av allvarlig blödning, framförallt GI blödningar (3 procent jämfört med 2 procent, HR 1,61; 1,12–2,31). Man såg inte någon ökad frekvens fatala eller intrakraniella blödningar vilka var <1 procent i båda grupperna.

Läkemedelskostnaden för att förhindra en primär händelse eller en MALE hos patienter med perifer kärlsjukdom blir drygt en halv miljon kronor.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Källa

  1. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319-1330
  2. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):219-229
  3. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, Dagenais G, Dyal L, Lanas F et al; COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):205-218

Senast ändrad 2019-07-02