Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Studie: MIRACL- och 3T (Treat To Target) - Inga "mirakelstudier" med Lipitor - våra rekommendationer står sig!!

MIRACL-studien

(reviderad 2001-05-16)

Det var många som med stor spänning såg fram emot presentationen av MIRACL-studien (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) vid AHA-mötet i New Orleans den 15 november 2000. I studien jämfördes behandling med atorvastatin (Lipitor) 80 mg/dag med placebo hos 3086 patienter med instabil kranskärlssjukdom. Patienterna hade instabil angina (46%) eller icke-Q-vågsinfarkt (53%) och totalkolesterol under 270 mg/dl (7,0 mmol/L). En tredjedel av patienterna var kvinnor, en fjärdedel hade haft hjärtinfarkt, 11 procent var tidigare revaskulariserade, 23 procent hade diabetes och 55 procent hypertoni. Övrig behandling var bl a ASA (91%), betablockerare (78%), ACE-hämmare (50%) och kalciumantagonister (48%). Uppföljningstiden var fyra månader. Uppföljningen var inte helt komplett; fyra patienter i placebogruppen och åtta i atorvastatingruppen föll bort under uppföljningen.

Primär endpoint var följande kombination: död, icke-fatal hjärtinfarkt, hjärtstillestånd krävande återupplivning eller förvärrad angina med objektiva tecken på myokardischemi som krävde sjukhusinläggning. Sekundär endpoint inkluderade även stroke, revaskularisering, eller försämring av hjärtsvikt. Studien planerades för att med 80 procents sannolikhet kunna påvisa en 25- procentig reduktion av primär endpoint med atorvastatinbehandling. På grund av en planerad interimsanalys höjdes kravet för signifikans från p<0,05 till p<0,049 (en ovanligt liten korrektion!).

Effekter på blodlipider sågs givetvis (atorvastatingruppens värden först); totalkolesterol under behandling var 147 respektive 217 mg/dl (-27% vs +7%); LDL 72 respektive 135 mg/dl och triglycerider 139 respektive 187 mg/dl (-16% vs +9%); HDL skiljde sig dock ej, 48 mg/dl med atorvastatin (+5%) mot 46 mg/dl med placebo (+4%).

Incidensen av primär endpoint reducerades från 17,4 till 14,8 procent (p=0,048), motsvarande en relativ riskreduktion med 16 procent och en absolut riskreduktion med 2,6 procent (number needed to treat, NNT = 38). Resultatet förklaras helt av 26 procents reduktion av förvärrad angina. Man fann även en halvering av risken för stroke (från 24 till 12 fall; p=0,045 för denna subgruppsanalys). Riskkurvorna avseende primär endpoint skiljde sig inte under den första behandlingsmånaden.

Kommentar till MIRACL-studien

Studiens resultat är tämligen magert, med tanke på att kontrollgruppen fick placebo trots att flertalet av dem borde ha statinbehandlats enligt aktuella riktlinjer från Läkemedelsverket (högriskgrupp med etablerad kranskärlssjukdom). Resultatet är vidare med minimal marginal signifikant (precis under p<0,049) och uppföljningen var ej komplett, varför viss osäkerhet finns avseende om effekten är säkerställd. Nästa fråga är vad den kliniska signifikansen är.

Behandling med Lipitor 80 mg/dag är mycket dyrt (39,17 kr/dag). Läkemedelskostnaden för att undvika en händelse blir: 38 (NNT) x 39 kr/dag x 120 dagar = 177 840 kr. Detta får justeras ned om 10 procent av patienterna får en händelse under den första månaden och ytterligare 5-7 procent får en sådan under de följande tre månaderna. Således kanske det kostar 150-160 tkr att förhindra en förvärrad angina under fyra månader. Om kontrollerna i MIRACL hade fått den statinbehandling som vi nu rekommenderar (t ex Zocord eller Pravachol) hade behandlingsvinsten med Lipitor 80 mg/dag förmodligen uteblivit, varför marginalkostnaden för att förhindra insjuknande med högdoserat Lipitor enligt MIRACL hade blivit oerhört hög (oändlig?).

MIRACL är således långt ifrån något mirakel! Vår slutsats är att man fortsatt bör följa aktuella rekommendationer och behandla patienter med instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt och hyperkolesterolemi med Zocord eller Pravachol i normaldoser.

3T-studien

3T-studien (Target To Treat), som presenterades vid det internationella Aterosklerosmötet i Stockholm i somras (år 2000), jämförde behandling med Lipitor 20-40 mg/dag och Zocord 20-40 mg/dag vid ischemisk hjärtsjukdom och hyperkolesterolemi. Inklusionsdiagnoserna för de 1093 patienterna (24 procent kvinnor) var hjärtinfarkt (6%), tidigare hjärtinfarkt (53%), angina pectoris (30%) eller tidigare revaskularisering (11%). Lipidnivåer vid inklusion var (medelvärden; mmol/L): LDL 5,2, HDL 1,2 och triglycerider (TG) 1,9; LDL/HDL-kvoten var 4,5 i båda grupperna. Behandlingsmålen var LDL-kolesterol <2,6 mmol/L (100 mg/dl) och TG <1,5 mmol/L vid 8 eller 52 veckor. Dosen ökades från 20 till 40 mg efter 12 veckor om målet ej uppnåtts vid 8 veckor. Studien var dimensionerad för att upptäcka små skillnader i behandlingseffekt på serumlipider, men den var ej planerad för utvärdering av morbiditet/mortalitet.

Behandlingsmålen nåddes, som väntat, oftare med Lipitor 20 mg/dag än med Zocord 20 mg/dag. Vid 8 veckor hade 45 vs 24 procent nått LDL-målet och 68 vs 61 procent nått TG-målet; det kombinerade målet nåddes av 34 vs 16 procent. Den relativa sänkningen av LDL-kolesterol var 46 procent med Lipitor och 40 procent med Zocord vid dosnivån 20 mg/dag. Dosen höjdes sedan till 40 mg/dag hos 55 procent av patienterna i Lipitorgruppen och 77 procent i Zocordgruppen. Efter 52 veckor hade 61 procent i Lipitorgruppen och 41 procent i Zocordgruppen uppnått LDL-målet och 47 respektive 27 procent det kombinerade målet. Den relativa LDL-sänkningen var 49 procent med Lipitor vs 44 procent med Zocord och TG-sänkningen var 24 respektive 16 procent efter 52 veckor. HDL ökade 6 procent med Lipitor och 8 procent med Zocord. LDL/HDL-kvoten minskade med 51 procent i Lipitorgruppen mot 48 procent i Zocordgruppen (p=0,0007; klinisk signifikans??). Båda läkemedlen tolererades väl.

Kommentar till 3T-studien

Lipitor är något effektivare än Zocord vad avser LDL och TG-sänkning, men ej avseende HDL-ökning, vid jämförelse i samma doser (20-40 mg/dag). Dessa resultat stämmer väl överens med resultaten från CURVES-studien (Am J Cardiol 1998;81:582-7), som var kända innan 3T-studien startade. CURVES-resultaten talade för att 20 mg Lipitor motsvaras av 40 mg Zocord. 3T-studien talar för att detta gäller även för patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Finns någon anledning att anta att lipidsänkningen skulle vara annorlunda hos dessa patienter? Eller fanns något annat skäl att genomföra denna studie inom kardiologin?

Behandlingskostnaderna med 20-40 mg/dag är 13,15-19,59 kr/dag för Lipitor och 12,44-14,76 kr/dag för Zocord. Medeldosen av Zocord i 4S-studien, som visade en avsevärd reduktion av morbiditet och mortalitet vid sekundärprofylax efter hjärtinfarkt, var 27 mg/dag. Lipitor saknar motsvarande dokumentation, varför man ej kan beräkna den dos (och kostnad) som leder till motsvarande (eller bättre) behandlingsresultat. Statinerna är effektiva kolesterolsänkare, men de har även andra potentiellt gynnsamma effekter på celler och mekanismer som har betydelse för ateroskleros, varför man inte helt säkert kan utgå från att effekter på surrogatvariabler som blodlipider har exakt samma genomslag på morbiditet och mortalitet för alla statiner.

Våra aktuella riktlinjer från Läkemedelsverket är att uppnå LDL-kolesterol < 3 mmol/L och TG < 2 mmol/L. Flertalet patienter torde - enligt resultaten från 3T-studien - uppnå dessa mål med Zocord 20-40 mg/dag, samtidigt som detta medel har en bättre dokumentation och en lägre behandlingskostnad jämfört med Lipitor 20-40 mg/dag. Vår rekommendation är att fortsatt följa baslistan och använda de bäst dokumenterade statinerna, Zocord eller Pravachol.

Allmänna slutsatser

En direkt jämförelse av de olika statinernas effekter på morbiditet och mortalitet behövs innan generella rekommendationer skiftas från de väldokumenterade medlen (Zocord och Pravachol) till nyare medel. Kostnadseffektivitet för statiner bör ej förenklas till ett resonemang kring kolesterolsänkning per milligram läkemedel eller per krona, eftersom effekterna kan skilja sig. Kanske en del av de resurser som läggs på dokumentation av 40-80 mg Lipitor jämfört med sedvanlig (icke ekvipotent) dosering av de etablerade medlen skulle kunna användas till en "head-to-head" jämförelse avseende morbiditet. Noteras bör, att kostnaden för simvastatinbehandling kan komma att sjunka avsevärt när patentet för Zocord går ut om några år.

Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar; Paul Hjemdahl, professor, ordf

Replik från Pfizer

Tillverkaren av Lipitor, Pfizer AB, har kommenterat konsensusdokumentet från LÄKSAK:s expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar.

Lipitor (atorvastatin) bör sättas in akut på sjukhus

LDL-kolesterolsänkningens positiva effekter på endotelfunktion och vasodilatation har varit kända sedan mitten av 1990-talet. Trots kunskap om kolesterolets effekter har man dock i de stora statinstudierna exkluderat patienter med instabil kranskärlssjukdom. Statinterapi har därför främst betraktats som en långsiktig strategi för att minska död och återinsjuknande, med signifikanta effekter efter ca 2 års behandling. Härigenom saknades kunskaper om de omedelbara kliniska effekterna av LDL-kolesterolsänkning.

Mot denna bakgrund genomfördes MIRACL-studien med 3 086 patienter under 16 veckor. Huvudhypotesen var att tidig, snabb och kraftig sänkning av blodfetterna med hög dos atorvastatin minskar tidiga ischemiska händelser hos patienter med instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt.

Resultaten av MIRACL-studien visar att kraftfull lipidsänkande behandling med atorvastatin minskar förekomsten av ischemiska händelser under de första 16 veckorna efter ett akut koronart syndrom. Studien visade också att behandling med 80 mg atorvastatin dagligen tolererades väl, samt att behandlingseffekten var oberoende av initial kolesterolnivå. Bland de sekundära effektmåtten märktes signifikant färre fall av såväl dödlig som icke dödlig stroke i atorvastatin-gruppen än i placebo-gruppen (24 st jämfört med 12 st). Även om patientantalet var lågt så halverades risken för stroke totalt sett.

MIRACL-studiens resultat är den evidensbaserade kärna som stärker fynden i den observationella studie som rapporterats från RIKS-HIA vad gäller värdet av tidigt insatt statinbehandling. Det föreligger således både observationella data och en randomiserad placebokontrollerad studie som talar för värdet av statinbehandling i akutskedet av kranskärlssjukdom. De skillnader i mortalitet som föreligger mellan MIRACL-studien och RIKS-HIAs data torde kunna tillskrivas den statistiska styrkan; i MIRACL-studien var dödlighet bara en komponent i ett sammansatt primärt effektmått omfattande fyra kranskärlsdiagnoser, och studiens storlek bestämdes utifrån den förväntade incidensen av samtliga dessa komponenter. En annan viktig komponent är tidsfaktorn, 52 veckor i RIKS-HIA jämfört med 16 veckor i MIRACL.

Mot bakgrund av den kunskap som nu framkommit om statinernas effekter vid akut kranskärlssjukdom är det inte längre rimligt att, i enlighet med Socialstyrelsens nuvarande riktlinjer, avvakta med statinbehandling tills effekterna av livsstilsförändringar kunnat värderas. Istället bör statiner sättas in under akutskedet på sjukhuset. Tidig statinbehandling utesluter dock inte att livsstilsrelaterade åtgärder också är av största vikt och måste vidtas parallellt med den medicinska behandlingen.

MIRACL-studien är en viktig byggsten i det evidensbaserade kunskapsunderlaget för statinbehandling i akutskedet av ischemisk hjärtsjukdom. I och med MIRACL-studien har Lipitor fått ytterligare dokumentation.

Avslutningsvis vill vi betona att den 1 oktober sänktes priset på 40 mg Lipitor med 11% till 17,35 kr dagen. I början av 2002 förväntas 80 mg-tabletten bli registrerad och då kommer även kostnadsbilden för denna behandlig radikalt att förändras.

Leif Lohm
Medicinsk rådgivare
Pfizer AB

Expertgruppens kommentar till Pfizer

Rekommenderad statin bör sättas in akut på sjukhus

Expertgruppen vidhåller sin åsikt att MIRACL-studiens resultat efter 4 månaders behandling med atorvastatin 80 mg/dag jämfört med placebo ej motiverar någon rekommendation att införa denna behandling i rutinsjukvården vid instabil kranskärlssjukdom. Doseringen är hög (motsvarar c:a 160 mg/dag simvastatin) och kostnaden blir även hög, samtidigt som de medicinska vinsterna var begränsade. Ulf Stenestrands registerstudie, baserad på Riks-HIA, talar för att konventionell statinbehandling (vanligen simvastatin i doseringar om 20-40 mg/dag) som inleds på sjukhus har en god effekt på prognosen efter instabil kranskärlssjukdom.

Vi anser att tidigt insatt statinbehandling är väl motiverad, eftersom patienten är väl motiverad att inleda (och förhoppningsvis även fullfölja) behandlingen i samband med den akuta sjukdomsepisoden. Argument mot snabbt insättande har bl.a. varit att lipidrubbningen borde utredas bättre utan inflytande av de effekter som sjukdomsepisoden kan medföra. De nyligen presenterade resultaten från Heart Protection Study (HPS) talar för att behandling med simvastatin 40 mg/dag bör styras av patientens risknivå, snarare än av kolesterolnivån. HPS preliminära resultat har recenserats av Sven V. Eriksson i Nordöstra läkemedelskommitténs skrift, Läkemedelsbulletinen. Vi återkommer med en kommentar när den slutliga publikationen föreligger. HPS, samt tidigare studier, gör att simvastatin har en mycket bred och omfattande dokumentation avseende morbiditets- och mortalitetsreduktion, vilket ger medlet ett klart försteg före t.ex. atorvastatin. Även pravastatin har en omfattande dokumentation avseende reduktion av morbiditet och mortalitet. Simvastatin får snart generisk konkurrens, vilket kommer att påverka prisbilden för detta läkemedel positivt.

Vi har följaktligen i bassortiment 2002 (Kloka Listan) ej rekommenderat Lipitor, utan håller fast vid rekommendationerna av Zocord och Pravachol.

Expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar
Ordf. Paul Hjemdahl

Senast ändrad 2018-05-15

Publicerat
2001-01-20 - reviderad 2001-05-16