Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Aklidiniumbromid (Eklira Genuair)
vid symtomgivande KOL hos vuxna

Sammanfattande värdering

Aklidiniumbromid är ett långverkande antikolinergt läkemedel med dosering två gånger dagligen för underhållsbehandling av KOL. Läkemedlet tillför inget nytt ur mekanismsynpunkt. Det finns ännu så länge begränsad kännedom om långtidseffekter och ytterligare uppföljning av läkemedlets säkerhet behövs. Eklira Genuair rekommenderas inte på Kloka Listan 2013.

Eklira Genuair ingår i läkemedelsförmånerna.

Indikation och dosering

Eklira Genuair (aklidiniumbromid) är godkänt som bronkvidgande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Den rekommenderade doseringen är en inhalation (322 mikrog aklidinium) två gånger dagligen.

Verkningsmekanism

Aklidiniumbromid är en kompetitiv, selektiv muskarinreceptorantagonist med stark affinitet och selektivitet för M1–M5 receptorer. Enligt produktresumén uppehåller aklidiniumbromid sig längre vid M3 receptorerna än vid M2-receptorerna. M3-receptorerna hör till de receptorer som kan mediera sammandragning av glatt muskulatur i luftvägarna.

Klinisk effekt

I de initiala studierna undersöktes lägre doser och dosering endast en gång om dagen. För att få större och mer varaktig behandlingseffekt fortsattes utvecklingen med studier med högre dosering samt dosering två gånger dagligen. I de kliniska prövningarna beskrivs vanligen uppmätt dos aklidiniumbromid, varvid 400 mikrog motsvarar den nu godkända doseringen.

De huvudstudier som ligger till grund för myndighetens effektvärdering har alla dal-FEV1 som primärt effektmått. Patientpopulationen i dessa studier har bestått av patienter med KOL stadium 2–3 (FEV1 30–80 % av förväntat efter luftrörsvidgande medicinering) och en historia av minst tio paketårs rökning (till exempel ett paket dagligen i tio års tid). Patienter som haft luftvägsinfektion eller KOL-exacerbation de senaste sex veckorna eller varit inlagda på sjukhus de senaste tre månaderna på grund av KOL-exacerbation exkluderades.

Pivotal studie

I den enda studie som betraktas som pivotal, den 24 veckor långa, randomiserade, placebokontrollerade studien M/34273/34 (ATTAIN), noterades statistiskt signifikant större ökning av dal-FEV1 jämfört med baseline för båda grupperna som behandlades med aklidiniumbromid. Skillnaden mot baseline jämfört med i placebogruppen blev 99 ml för aklidiniumbromid 200 mikrog två gånger dagligen och 128 ml för 400 mikrog två gånger dagligen. Ingen statistiskt signifikant skillnad avseende det primära effektmåttet, det vill säga dal-FEV1, noterades mellan de grupper som behandlades med olika doser av aklidiniumbromid. Fler patienter i de aktivt behandlade grupperna fick minskad dyspné mätt med TDI (Transition Dyspnoea Index) och förbättrat KOL-specifikt hälsostatus mätt med SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire). Dessa två effektmått är dock sekundära, och lämpar sig också bättre för längre uppföljningar.

Kortare studier

De två andra studier som låg till grund för effektvärderingen, LAS-MD-33 (ACCORD COPD I) och LAS-MD-38 del A, var endast tolv veckor långa och betraktas därför inte som pivotala. I LAS-MD-33 blev förbättringen i dal-FEV1 statistiskt och kliniskt signifikant större för den grupp som behandlades med aklidiniumbromid 400 mikrog två gånger dagligen jämfört med placebogruppen, medan den observerade förbättringen i studie LAS-MD-38 del A var mindre och inte nådde kliniskt signifikant nivå.

Förlängningsstudie

Endast två längre studier ingår i myndighetens värdering. LAS-MD-36 är en 52 veckors förlängning av LAS-MD 33, där de patienter som behandlats med aklidiniumbromid får fortsätta med samma dosering och endast de tidigare placebobehandlade patienterna randomiseras till endera dosen av aklidiniumbromid. Detta påverkar tolkningen av studien, då man kan förvänta sig att endast de patienter som upplevt effekt och inte alltför mycket biverkningar av sin behandling har fullföljt de inledande tolv veckorna.

LAS-MD-35 är en 52 veckor lång studie, där patienterna från början randomiserades till aklidiniumbromid 200 eller 400 mikrog två gånger dagligen. Av etiska skäl innehöll ingen av dessa längre studier någon placebogrupp, vilket försvårar tolkningen i relation till KOL-sjukdomens naturliga progress. Effekt sågs på dal-FEV1 och SGRQ efter 52 veckor jämfört med baseline. De största effekterna sågs dock under första halvan av studierna.

Det är endast den högre doseringen, 400 mikrog två gånger dagligen, som genomgående visat sig ge kliniskt signifikanta effekter, och det är också denna dosering som nu rekommenderas.

I produktresumén beskrivs att en sammanslagen effektanalys av tre- och sex-månadersstudierna visade en signifikant reduktion av måttliga och svåra exacerbationer (0,33 exacerbationer per patient och år i den grupp som fått aklidiniumbromid 400 mikrog två gånger dagligen, jämfört med 0,44 exacerbationer per patient och år i placebogruppen). De ingående studierna var dock inte designade för att studera exacerbationer och studietiden var kort i detta avseende.

Av studiepopulationen utgjordes 91–95 procent av kaukasier, vilket utgör en begränsning.

Längre publicerade studier med jämförelse med det första långverkande antikolinerga KOL-läkemedlet, tiotropium, saknas ännu och den jämförelse som finns återgiven i myndighetens utredning är för liten för att säkra slutsatser ska kunna dras. Även jämförelser med formoterol samt kombinationen av aklidiniumbromid och formoterol är att vänta. Sådana jämförelser, i kombination med bättre kännedom om långtidseffekter, inkluderande exacerbationsdata, och säkerhet, vore av stort värde för att kunna bedöma läkemedlets plats i terapin. Lungfunktionsmått dominerar fullständigt som primära effektmått i studierna.

Farmakokinetik och interaktioner

Aklidiniumbromid uppnår maximala plasmakoncentrationer inom fem minuter från inhalation hos friska försökspersoner och vanligtvis inom femton minuter från inhalation hos KOL-patienter. Mindre än fem procent av den inhalerade dosen uppges nå den systemiska cirkulationen i oförändrad form. Jämviktskoncentration i plasma uppnåddes inom sju dagar vid dosering två gånger dagligen.

Aklidiniumbromid hydrolyseras snabbt till farmakologiskt inaktiva alkohol- och karboxylsyraderivat. Hydrolysen sker både kemiskt (icke-enzymatiskt) och enzymatiskt. Hos människa är butyrylkolinesteras det huvudsakliga esteras som är involverat i hydrolysen.

I in vitro-studier har ingen induktion av cytokrom P450-enzymer (CYP) orsakad av aklidiniumbromid påvisats. Däremot har kompetitiv hämning av bland annat CYP 2D6 konstaterats in vitro, men detta förväntas inte vara relevant för doser och plasmakoncentrationer hos behandlade patienter. Vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer hämmas inte heller esteraserna karboxylesteras, acetylkolinesteras eller butyrylkolinesteras av aklidiniumbromid. Aklidiniumbromid eller dess metaboliter är inte heller substrat eller hämmare av P-glykoprotein.

Den slutliga elimineringshalveringstiden för aklidiniumbromid är cirka två till tre timmar.

När 400 mikrog radioaktivt märkt aklidiniumbromid givits intravenöst till friska försökspersoner utsöndrades cirka 1 procent av dosen som oförändrad aklidiniumbromid i urinen, medan upp till 65 procent av dosen utsöndrades som metaboliter i urinen och upp till 33 procent som metaboliter i feces.

Säkerhet

Läkemedlet är föremål för så kallad PASS (post-authorization safety study) och är på grund av detta, samt för att det är nyregistrerat, med på EMA:s lista över läkemedel som är föremål för utökad övervakning. Särskilt fokus ligger på eventuella kardiovaskulära biverkningar.

Myndigheten har konstaterat att det finns mycket begränsade säkerhetsdata på icke-kaukasier.

Överkänslighet mot aklidiniumbromid, atropin eller dess derivat, inklusive ipratropium, oxitropium eller tiotropium, eller mot något av de ingående hjälpämnena utgör kontraindikationer enligt produktresumén.

I de kliniska prövningarna var de vanligaste rapporterade biverkningarna med Eklira Genuair huvudvärk (6,6 % jämfört med 5,0 % i placebogruppen) och nasofaryngit (5,5 % jämfört med 3,9 % i placebogruppen). Andra biverkningar som noterats är dimsyn, takykardi, hosta, dysfoni, diarré, muntorrhet och urinretention. Flera av dessa biverkningar kan förmodas bero på preparatets antikolinerga verkningsmekanism.

Ett observandum är att högre incidens av akut njursvikt, KOL-exacerbationer och hjärtsvikt noterades i den grupp som behandlades med aklidiniumbromid 400 mikrog jämfört med den grupp som behandlades med 200 mikrog i de längre studierna. Det studerade antalet patienter och därmed antalet av dessa händelser är dock lågt, och några slutsatser om orsakssamband kan inte dras. Mindre stegring av leverenzymerna ASAT och ALAT har också noterats.

Vid Holtermonitorering i en subgrupp av patienter i fas III-studierna konstaterades EKG-förändringar vara likartade i båda grupperna som behandlades med olika doser aklidiniumbromid, men det föreföll som om rapporteringen om ledningshinder, framför allt AV-block, ökade med tiden. Det var också fler patienter som hade QTc förlängning i den grupp som behandlades med 400 mikrog aklidinium bromid än i den grupp som behandlades med 200 mikrog. Enligt myndigheten kan en påverkan på fortledningen i AV-noden inte uteslutas.

Enligt produktresumén bör preparatet användas med försiktighet av patienter som haft hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna, instabil angina eller arytmi diagnostiserad inom de senaste tre månaderna. Detsamma gäller patienter som varit inlagda på sjukhus inom de senaste tolv månaderna för hjärtsvikt av funktionsklass NYHA (New York Heart Association) III och IV. Patienter med de tillstånden uteslöts från de kliniska prövningarna, eftersom de befarades vara extra känsliga för antikolinerga hjärtbiverkningar.

Ökad hjärtfrekvens sågs i prekliniska studier på hundar, men endast vid dosering som innebar så hög exponering att den bedömts sakna klinisk relevans.

På grund av de antikolinerga biverkningarna bör aklidiniumbromid också användas med försiktighet för patienter med symtomatisk prostatahyperplasi eller blåshalsobstruktion eller med glaukom med trång kammarvinkel.

Det finns inga data avseende behandling av gravida kvinnor med aklidiniumbromid. Vid mycket hög exponering sågs i djurstudier bland annat fostertoxiska effekter samt förluster före och efter implantation.

Djurstudier har visat att aklidiniumbromid och/eller dess metaboliter passerar över i bröstmjölk. Då KOL är relativt ovanligt i fertil ålder torde dock risken för exponering av gravida och ammande kvinnor vara låg vid användning av läkemedlet inom godkänd indikation.

Pris

Eklira Genuair kostar 973,50 för tre inhalatorer à 60 doser, vilket motsvarar 90 dagars behandling i normal dosering, eller en kostnad på 10,80 kr per dag, enligt beslut av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket 2013-02-21. Motsvarande kostnad för tiotropium i Spiriva Handihaler är 13,81 kr per dag, under förutsättning att patienten har en Handihaler. Spiriva doseras en gång dagligen.

Eva Wikström Jonsson, docent, bitr öl, Klinisk Farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset
Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för luftvägs- och allergisjukdomar

Källa

    1. Fass. Produktresumé för Eklira Genuair. Hämtad 2013-03. www.fass.se
    2. CHMP assessment report Eklira Genuair EMA/CHMP/169578/2012
    3. Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agusti A, Lamarca R, de Miquel G, et al. Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6. PubMed, Fulltext (endast inom SLL)
    4. Kerwin EM, D'Urzo AD, Gelb AF, Lakkis H, Garcia Gil E, Caracta CF. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD. 2012 Apr;9(2):90-101. PubMed

    Senast ändrad 2018-03-19

    Författare

    Eva Wikström Jonsson, docent, bitr öl, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset

    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för luftvägs- och allergisjukdomar

    Företag
    Almirall

    Godkänt för försäljning
    2012-07-20

    Publicerat
    2013-09-03

    Observera!
    Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

    Läs mer

    TLV beslut 2013-02-21. (Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)

     

    Scientific discussion, EPAR