Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Cilostazol (Pletal)
– vid claudicatio intermittens

Sammanfattande värdering

Vid claudicatio är gångträning viktigt. Cilostazolbehandling ger en måttlig ökning av gångsträckan och minskning av claudicatiosymtom, som kan underlätta träningen. Effekten förefaller dock vara sämre hos diabetespatienter.

Cilostazol bör inte ges till patienter med hjärtsvikt. Endast studier under relativt kort tid (upp till 6 månader) finns och underlag för bedömning av läkemedlets säkerhet ur kardiovaskulär synpunkt saknas. Det och den måttliga symtomatiska effekten, till en relativt hög behandlingskostnad (17 kr/dag), gör att behandling under lång tid endast kan rekommenderas om den enskilde patienten har stor nytta av fortsatt behandling.

Perifer artärsjukdom indikerar hög kardiovaskulär risk och dessa patienter skall ha en effektiv kardiovaskulär prevention (rökstopp, blodtryckskontroll, ASA, statinbehandling, eventuell diabetesbehandling med mera).

Läkemedelsförmånsnämnden (numera TLV) har godkänt subvention, baserat på antagandet att medlet bör användas av relativt få svårt sjuka patienter (cirka 2 500 i landet). Skulle användningen bli avsevärt större avser man att ompröva beslutet.

Indikation och dosering

Cilostazol (Pletal) är det första godkända läkemedlet mot claudicatio intermittens (fönstertittarsjuka) i Sverige. Indikationen är att förlänga den maximala och smärtfria gångsträckan för patienter som inte lider av smärta i vila och som inte uppvisar tecken på perifer vävnadsnekros.

Rekommenderad dos är 100 mg två gånger dagligen. Medlet bör tas 30 minuter före eller två timmar efter frukost respektive middag. Förlängd gångsträcka har dokumenterats efter 16-24 veckors behandling, men viss effekt har setts efter 4-12 veckor.

Doseringen behöver inte justeras för äldre patienter, för patienter med kreatininclearance >25 ml/min eller för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Cilostazol är dock kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance ≤25 ml/min och patienter med måttlig eller svår nedsättning av leverfunktionen.

Verkningsmekanism

Cilostazol kan ha kärlvidgande och trombocythämmande effekter genom att hämma fosfodiesteras III (PDE III), vilket leder till ökade halter av cykliskt AMP i bland annat trombocyter och endotelceller. Den exakta verkningsmekanismen för den terapeutiska effekten är emellertid okänd.

Klinisk effekt

Cilostazol i dosen 100 mg x 2 har undersökts i nio randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier med en duration av 12-24 veckor, där drygt 1 200 patienter fick aktiv behandling (varav 918 patienter i 24-veckorsstudier). Av de inkluderade patienterna hade 216 diabetes.

Doserna 50 mg x 2 och 150 mg x 2 har studerats i mindre omfattning. Tre jämförande studier med pentoxifyllin 400 mg x 3 som aktiv kontroll har också gjorts. Studierna är i huvudsak från slutet av 1990-talet och en meta-analys från 2002 [1] är fortfarande aktuell. Det finns även en Cochrane-analys från 2008 [2]. Siffrorna nedan är tagna från Läkemedelsverkets värdering, där även opublicerade resultat ingått.

Primär effektvariabel har varit maximal gångsträcka på gångmatta. Även gångsträcka till smärta har utvärderats. I sex av de nio studierna hade cilostazol signifikant bättre effekt än placebo på den maximala gångsträckan. Jämfört med pentoxifyllin hade cilostazol bättre effekt i en av tre studier. Gångsträckan har i genomsnitt förbättrats med 21 procent i placebogrupperna och 50 procent i cilostazolgrupperna.

Den absoluta ökningen av gångsträckan med cilostazol 100 mg x 2 jämfört med placebo uppskattades till 50 m (95 % konfidensintervall 24-75 m) [3]. Effekten förefaller vara likvärdig oavsett ålder och kön, men sämre hos patienter med diabetes (15 % förlängning av gångsträckan jämfört med 24 % hos icke-diabetiker i samma studier). Utvärderingar av livskvalitet tyder på att cilostazol förbättrar fysiskt välbefinnande och minskar symtomen i daglig aktivitet [1].

Vissa oklarheter

Den kardiovaskulära säkerheten med cilostazolbehandling är otillfredsställande belyst. FDA krävde i samband med sitt godkännande ytterligare en långtidsstudie eftersom tillgänglig dokumentation inte kunde utesluta en dubblering av mortaliteten. Studien skulle pågå under tre år, men avbröts i förtid på grund av oacceptabelt högt bortfall (68 % i cilostazolgruppen och 64 % i placebo gruppen). Anledningar till behandlingsavbrott var bland annat biverkningar (18 %) och återtagande av samtycke (16 %) [4]. Säkerheten med cilostazolbehandling är därför inte väldokumenterad.

Efter 12 veckors behandling med cilostazol 100 mg x 2 höjdes HDL med 11 procent och triglycerider sänktes med 15 procent jämfört med placebo, medan LDL- och totalkolesterol inte påverkades [5]. Glukos och HbAIc påverkades inte signifikant.

Cilostazol har vissa trombocythämmande egenskaper genom att det höjer cykliskt AMP intracellulärt. Men det är oklart om cilostazol har någon kliniskt betydelsefull effekt på trombocytaggregation.

Man har inte sett någon skillnad mellan cilostazol och placebo avseende hjärt-kärlrelaterad mortalitet och morbiditet. För få patienter är studerade under för kort tid för att dra några slutsatser om eventuella effekter av cilostazolbehandling på hjärt-kärlhändelser. Observera att hjärtsvikt är en kontraindikation, då PDE-hämning med andra läkemedel visats öka mortaliteten hos patienter med hjärtsvikt [6].

Farmakokinetik och interaktioner

Cilostazol elimineras främst genom metabolism och utsöndras i urinen. Halveringstiden för cilostazol är i medeltal 10,5 timmar. Det finns två huvudsakliga metaboliter, vilka båda har liknande halveringstider. De primära isoenzymer som involveras i metabolismen är cytokrom P-450 CYP3A4 och i mindre omfattning CYP2C19 och CYP1A2. Vid behandling med läkemedel som hämmar CYP3A4 eller CYP2C19 är därför cilostazol kontraindicerat. Någon detaljerad information om interaktion med födointag finns inte publicerad eller tillgänglig från företaget.

Det finns inga bevis för att cilostazol har additiva effekter på blödningsbenägenhet i kombination med vare sig acetylsalicylsyra, klopidogrel eller warfarin. Emellertid rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering av cilostazol och antitrombotiska läkemedel. Frekvent övervakning (?!) rekommenderas i dessa fall för att reducera risken för blödningar.

Säkerhet

Huvudvärk är den vanligast rapporterade biverkan i kliniska studier (> 30 %). Även diarré och förändrad avföring är vanliga (>15 % vardera).

Kliniska studier har inte påvisat några ändringar i hematologiska parametrar, leverfunktion, elektrolyter eller njurfunktion under cilostazolbehandling. Patienterna bör emellertid instrueras att rapportera ökad förekomst av blåmärken eller andra blödningar.

Mycket sällsynta fall av hematologiska abnormaliteter har rapporterats (inklusive trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos, pancytopeni och aplastisk anemi). Notera dock att sällsynta biverkningar inte kan detekteras i de kliniska prövningarnas begränsade material.

Pris

Cilostazol finns i styrkorna 50 mg och 100 mg. Priset är oberoende av styrkan. Förpackningar om 98 tabletter kostar 816,50 kr, vilket motsvarar knappt 17 kr/dag eller drygt 6 000 kr/år i behandlingskostnad. (Alla uppgifter januari 2009).

Expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar; Alan Fotoohi, ST-läkare och Paul Hjemdahl, professor, överläkare, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Källa

  1. Thompson PD, Zimet R, Forbes WP, Zhang P. Meta-analysis of results from eight randomized, placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. Am J Cardiol. 2002 Dec 15;90(12):1314-9. PubMed
  2. Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD003748. Review. PubMed
  3. Pletal (cilostazol). Läkemedelsverkets värdering
  4. William R. Hiatt, MD,a Samuel R. Money, MD,b and Eric P. Brass, MD, PhD,c Denver, Colo; Scottsdale, Ariz; and Torrance, Calif Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: The CASTLE study (Cilostazol: A Study in Long-term Effects). J Vasc Surg. 2008 Feb;47(2):330-336. Epub 2007 Dec 26. PubMed
  5. Elam MB, Heckman J, Crouse JR, Hunninghake DB, Herd JA, Davidson M, Gordon IL, Bortey EB, Forbes WP. Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with intermittent claudication. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998 Dec;18(12):1942-7. PubMed
  6. Petersen JW, Felker GM. Inotropes in the management of acute heart failure. Crit Care Med. 2008 Jan;36(1 Suppl):S106-11. Review. PubMed

Senast ändrad 2018-09-25

Författare

Alan Fotoohi, ST-läkare och Paul Hjemdahl, professor, överläkare, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Företag
Otsuka Pharma Scandinavia

Godkänt för försäljning
2008-02-08

Granskat
2008-09-26

Publicerat
2009-02-06

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

Läs mer

Läkemedelsverkets läkemedelsmonografi

TLV beslut 2008-04-22 (Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)