Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Dabigatranetexilat (Pradaxa)
– som venös trombosprofylax vid elektiv knä- och höftplastik

Sammanfattande värdering

För närvarande är de upphandlade lågmolekylära heparinerna att betrakta som förstahandspreparat för profylax vid genomgången elektiv höftleds- och knäledplastik.

Dabigatranetexilat (Pradaxa) är en peroral direkt trombinhämmare som registrerats som trombosprofylax vid elektiv höftleds- och knäledplastik. Substansen är en prodrug med låg biotillgänglighet och som metaboliseras i levern till dabigatran. I studier har preparatet varit likvärdigt enoxaparin i effekt och säkerhet. Dabigatranetexilat och rivaroxaban (Xarelto) kan delvis komma att ersätta lågmolekylärt heparin på denna indikation i framtiden.

Pradaxa ingår i läkemedelsförmånen.

Indikation och dosering

Dabigatranetexilat (Pradaxa) är godkänt som profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.

Efter initial dos på 110 mg en till fyra timmar efter operationen, ges 220 mg dagligen i totalt tio dagar efter knäledsoperation och totalt 28 – 35 dagar efter höftledsoperation. I SLL rekommenderas för närvarande vanligen tio dagars trombosprofylax även efter höftplastik.

Dygnsdosen 150 mg avses för patienter äldre än 75 år och vid måttligt nedsatt njurfunktion. Läkemedelt är kontraindicerat vid svår njursvikt. Endast patienter som väger mellan 50 – 100 kg har studerats.

Vid spinal/epidural anestesi eller efter lumbalpunktion ges första dosen tidigast två timmar efter det att katetern tagits bort. Pradaxa rekommenderas inte till patienter som ges anestesi med postoperativa kvarliggande epiduralkatetrar.

Verkningsmekanism

Dabigatran etexilat är en peroral prodrug till den aktiva metaboliten dabigatran. Dabigatran är en direktverkande trombinhämmare som specifikt och reversibelt hämmar trombin.

Klinisk effekt

Dabigatran i doserna 150 – 220 mg en gång dagligen förefaller i all väsentlighet jämförbart med enoxaparin 40 mg en gång dagligen. Studiematerialet har varit tillräckligt stort för att visa att dabigatran i dessa doser inte är sämre än (non-inferiority) enoxaparin, doserad enligt svensk praxis, som trombosprofylax vid knä- och höftplastik avseende det sedvanligt använda surrogatmåttet flebografiskt upptäckta venösa trombo-emboliska händelser.

Det primära effektmåttet i Re-Model-studien var Venösa Trombo-Emboliska händelser (venografiskt upptäckta samt symtomatiska VTE) eller dödlighet efter elektiv knäplastik. Studien var dubbelblind och inkluderade 2076 patienter som randomiserades till antingen dabigatranetixilat 150 mg eller 220 mg en gång dagligen eller enoxaparin 40 mg en gång dagligen under sex till tio dagar. Det primära effektmåttet inträffade hos 41 procent, 36 procent och 38 procent av patienter i respektive behandlingsgrupp och utgjordes i princip av flebografiskt upptäckta tromboser. Det förelåg inga statistiska skillnader mellan de två dabigatran-doserna och enoxaparin.

Samma primära effektmått och studieupplägg användes i Re-Novate där 3494 patienter som genomgått elektiv höftplastik behandlades i 28 till 35 dagar. Det primära effektmåttet inträffade hos 9 procent, 6 procent och 7 procent av patienterna i respektive grupp. Inte heller här sågs någon statistiskt signifikant skillnad mellan de två dabigatran-doserna och enoxaparin.

Även på säkerhetssidan (blödningar) förefaller läkemedlen jämförbara. Studiematerialet är för litet för att relativt ovanliga händelser som symtomatiska tromboser och dödsfall ska kunna analyseras konklusivt. I den större och längre höft-studien kan dock noteras fler symtomatiska djupa ventromboser (0,5-0,8 % vs 0,1 %) och dödsfall (0,3 % vs 0 %) för dabigatran än för enoxaparin.

Farmakokinetik och interaktioner

Biotillgängligheten är endast 6,5 procent vid peroral administrering och den interindividuella variabiliteten är mycket hög. Samtidigt föreligger ett linjärt samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och effekt/blödningsrisk. Således finns behov av terapeutisk monitorering av dabigatran, särskilt hos riskpatienter. Denna möjlighet saknas idag.

Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till den aktiva formen dabigatran. Dabigatran har en halveringstid på 12 – 14 timmar hos friska personer och utsöndras framförallt oförändrat via njurarna varför medlet kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktion och hos äldre patienter.

Även om samtidig behandling med andra antikoagulantia och trombocythämmande medel inte rekommenderas, kan ofraktionerat heparin användas för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen.

Säkerhet

Idag finns inget bra laboratorieprov som kan monitorera blödningsrisken. Det finns ingen antidot mot dabigatran.

Vanligast rapporterade biverkningar var blödningar som totalt förekom hos cirka 14 procent av patienterna; frekvensen större blödningar (inklusive blödningar vid operationssåret) var mindre än två procent.

Leverenzymsstegringar vid en till fyra veckors dabigatran-behandling har legat på samma nivå eller strax under vad som noteras vid enoxaparin-behandling.

Pris

Pradaxa ingår i läkemedelsförmånen. Pradaxa finns i styrkorna 75 mg och 110 mg. Priset är oberoende av styrkan. Förpackningar om 10 kapslar kostar 247,50 kr, 30 kapslar kostar 651 kr och 60 kapslar 1 255 kr. (Alla uppgifter januari 2009).

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel

Källa

    1. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP et al; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2178-85. PubMed
    2. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP et al; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007 Sep 15;370(9591):949-56. PubMed

    Senast ändrad 2018-10-29

    Författare

    Rickard Malmström, specialistläkare, docent och Paul Hjemdahl, professor, överläkare, klinisk farmakologi, Karolinska Solna, Marie Persson, leg apotekare, farm lic, Läkemedelscentrum

    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel


    Företag
    Boehringer Ingelheim

    Godkänt för försäljning
    2008-03-18

    Granskat
    2008-08-08

    Publicerat
    2009-01-27

    Observera!
    Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

    Läs mer
    Public assessment report, (EPAR)

    TLV beslut 2010-12-22
    (Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)