Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Dapagliflozin (Forxiga)
för vuxna från 18 år med diabetes mellitus typ 2

Sammanfattande värdering

Dapagliflozin är en SGLT 2-hämmare, som tas peroralt en gång dagligen. SGLT 2-hämmare blockerar resorptionen av glukos i njuren, vilket resulterar i glukosuri, måttlig sänkning av HbA1C och en begränsad minskning av vikt och blodtryck. Effekten är beroende av dos och njurfunktion.

Läkemedlet tolereras väl, men ökad risk för urogenitala infektioner och polyuri föreligger. Det saknas data på preparatets effekter och biverkningar vid långtidsbehandling. En viss ökning i förekomst av blås- och bröstcancer har noterats och kommer att studeras ytterligare. Dapagliflozins blodsockersänkande effekt är begränsad och biverkningarna inskränker patientgruppen som medlet kan ges till. Tänkbara patienter kan vara urogenitalt friska, överviktiga typ 2-diabetiker med GFR > 60 ml/min, med otillräcklig effekt på rekommenderad peroral behandling där insulinbehandling är olämplig.

Forxiga ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Forxiga subventioneras endast som tillägg till behandling med metformin.

Indikation och dosering

Forxiga är avsett för vuxna från 18 år med diabetes mellitus typ 2 för att förbättra glykemisk kontroll som monoterapi hos patienter som inte tolererar metformin eller som tilläggsbehandling i kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin, dock inte pioglitazon, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.

Rekommenderad dos är 10 mg dapagliflozin en gång dagligen.

Verkningsmekanism

I njuren återresorberas glukos från urinen i stor utsträckning. Nästan 90 procent av reabsorptionen sker med hjälp av natrium-glukos-co-transportör 2 (Sodium-glucose-transporter 2; SGLT2) [1]. Dapagliflozin är en SGLT 2-hämmare som blockerar reabsorption av filtrerad glukos, vilket medför glukosuri och sekundär blodsockersänkning. Glukosurin ger osmotisk diures, polyuri och påföljande viktförlust men utgör även substrat för bakteriella och mykotiska urogenitala infektioner.

Klinisk effekt

Dapagliflozin har studerats vid diabetes mellitus typ 2 som monoterapi [2], i kombination med metformin [3], pioglitazon [4] glimepirid [5] och insulin [6]. De flesta studierna hade en duration på 24 veckor. De kliniska studierna på dapagliflozin har nyligen sammanställts i en översiktsartikel [7], som även innehåller uppgifter om effekter efter 24 veckor som har presenterats som konferensabstrakt med ofullständig redovisning avseende statistik.

Beroende av valet av kombinationsbehandling medförde behandling med dapagliflozin 10 mg under 24 veckor en placebojusterad sänkning av HbA1c mellan 0,54–0,69 procentenheter. Den placebojusterade minskningen i faste P-glukos varierade mellan 1 till 1,5 mmol/L. Kroppsvikten minskade mellan ett och två kg. Data ifrån förlängningsstudier pekar mot en placebojusterad viktreduktion mellan 2,3–2,4 kg efter 48 veckor (Tabell 1).

Tabell 1. Placebojusterad effekt av dapagliflozin 10 mg/d under 24 veckor.

Plosker 2012 [7]

Totalt patientantal

Baslinje HbA1c

[%]


HbA1c


[%-enhet]

Faste P-glukos [mmol/L]

Kroppsvikt [kg]

Monoterapi


[2]

n=485

P:7,84


D:8,01

-0.66

-1,4

-1,0

Plus metformin


[3]

n=546

P:8,11


D:7,92

-0.54

-1,0

-2,0 (-2,4/48 v)

Plus glimepirid


[4]

n=597

P:8,15


D:8,07

-0.69

-1,5

-1,6

Plus pioglitazon


[5]

n=420

P:8,34


D:8,34

-0.55

-1,3

-1,7 (-2,3/48 v)

Plus insulin


[6]

n=808

P:8,47


D:8,47

-0.57

 

En jämförande så kallad non-inferiority studie på patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c mellan 6,5 och 10 %) vid behandling med metformin (1500–2000 mg) som pågick ett år jämförde tillägg av dapagliflozin (max 10 mg/d) eller glipizid (20 mg/d). HbA1c minskade med 0,52 procentenheter med båda behandlingsalternativ. Kroppsvikten minskade med 3,22 kg vid kombinationen dapagliflozin/metformin, men ökade med 1,44 kg vid kombinationen glipizid/metformin [8].

Även denna studie förlängdes till två år [7]. Under två års tid minskade HbA1c med 0,32 procentenheter (95 % konfidensintervall; 0,21–0,42) under behandling med dapagliflozin/metformin jämfört med en minskning med 0,14 procentenheter (95 % KI; 0,03–0,25) under behandling med glipizid/metformin. Avseende minskning i HbA1c föreligger således ingen skillnad mellan dessa två behandlingsalternativ.

Efter två år hade vikten minskat med 3,7 kg hos patienter som erhöll dapagliflozin/metformin och ökat med 1,4 kg hos patienter som behandlades med glipizid/metformin. Kunskapen om effekten av dapagliflozin hos patienter över 75 år är begränsad. Vid kreatinin-clearance under 60 ml/min är effekten av dapagliflozin avseende HbA1c minimal och dapagliflozin rekommenderas inte heller till patienter med kreatininclearance under 60 ml/min [7].

Farmakokinetik och interaktioner

Dapagliflozin har en biotillgänglighet på 78 procent och den maximala plasmakoncentrationen nås efter en till två timmar. Halveringstiden är cirka tolv timmar [7]. Substansen metaboliseras genom glukuronidering och inaktiva metaboliter utsöndras i urinen. Dapagliflozin påverkar inte nedbrytningen av andra läkemedel via CYP450.

Dapagliflozin rekommenderas inte för användning till patienter som får loopdiuretika eller som har volymförlust (till exempel på grund av akut sjukdom såsom gastrointestinal sjukdom) [9].

Försiktighet ska iakttas hos patienter för vilka ett blodtrycksfall inducerat av dapagliflozin kan utgöra en risk, såsom patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, patienter som får blodtryckssänkande behandling med anamnes på hypotoni eller äldre patienter [9].

Säkerhet

Dapagliflozin tolereras förhållandevis väl och någon ökad risk för kardiovaskulära biverkningar har inte noterats. Risken för hypoglykemi med dapagliflozin är låg. Polyuri anges i produktinformationen [9] med en incidens mellan 1/10 och 1/100. Däremot har man i samtliga studier noterat en ökad risk för urinvägsinfektioner och genitala infektioner.

En poolad analys [7] anger att 4,8 procent av patienterna som behandlades med dapagliflozin 10 mg utvecklade en genital infektion jämfört med 0,9 procent i placebogruppen. Risken för urinvägsinfektioner angavs som 4,3 procent med dapagliflozin och 3,7 i placebogruppen. Risken för uro-genitala infektioner är tre till fyra gånger högre hos kvinnor (Tabell 2).

Av 180 kvinnor som behandlades med kombinationen dapagliflozin/metformin rapporterades kliniska tecken på genital infektion hos 38 (21,1 procent). Av dessa behandlades 37 och i fem fall togs en odling, som var positiv i fyra fall. Ett fall av vulvovaginal candidiasis klassades som allvarligt och medförde studieavbrott. Två fall av balanit medförde studieavbrott. Av 185 kvinnor som behandlades med glipizid/metformin rapporterades kliniska tecken på genital infektion hos tio (5,4 procent). Av dessa behandlades åtta utan föregående odlingar [8]. Av 226 män som behandlades med dapagliflozin/metformin rapporterades kliniska tecken på genital infektion i tolv fall (5,3 procent) som samtliga behandlades. Av 408 män som erhöll glipizid/metformin förekom tecken på genital infektion endast i ett fall (0,4 procent) [8].

Tabell 2. Förekomst av urogenitala infektioner hos män och kvinnor under 24 veckor.

Nauck 2011 [8]

Dapagliflozin/­metformin [%]

Glipizid/­metformin [%]

NNH*

§

Genitala infektioner kvinnor

21,1

5,4

6,4

Genitala infektioner män

5,3

0,4

20,4

Urinvägsinfektioner kvinnor

14,4

9,2

19,2

Urinvägsinfektioner män

6,2

3,1

32,2

* Numbers needed to harm

Dapagliflozin har inte godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) på grund att man noterat en ökad incidens av blåscancer (0,16 mot 0,03 procent i studier) och bröstcancer (0,40 mot 0,22 procent) [10]. Huruvida det finns ett orsakssamband mellan dapagliflozin och dessa cancerformer håller på att utredas. Orsakssambandet är oklart eftersom utvecklingen av cancer sker relativt långsamt och inga djurexperimentella data inte tyder på en ökad cancerrisk. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) bedömde att nyttan med dapagliflozin översteg riskerna och godkände dapagliflozin den 20 april 2012 [11].

Pris

Uppgifter om aktuella priser saknas.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Källa

  1. Neumiller JJ, White JR Jr, Campbell RK, Sodium-glucose co-transport inhibitors: progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010 Mar 5;70(4):377-85. PubMed
  2. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, Tang W, List JF. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2217-24. PubMed
  3. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JF. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2223-33 PubMed
  4. Strojek K, Yoon KH, Hruba V, Elze M, Langkilde AM, Parikh S. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011 Oct;13(10):928-38.PubMed
  5. Rosenstock J, Vico M, Wei L, Salsali A, List JF. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care. 2012 Jul;35(7):1473-8. PubMed
  6. Wilding JP, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, Parikh S; Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012 Mar 20;156(6):405-15. PubMed
  7. Plosker GL. Dapagliflozin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2012 Dec 3;72(17):2289-312. PubMed
  8. Nauck MA et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011 Sep;34(9):2015-22. PubMed
  9. EMA. SPC – Produktresumé
  10. Burki TK, FDA rejects novel diabetes drug over safety fears. The Lancet Vol 379 February 11, 2012:507
  11. European medicines Agency recommends authorization of novel treatment for type 2 diabetes. EMA/CHMP/257385/2012 20 April 2012 Press Office. Pressmeddelande

Senast ändrad 2018-10-29

Författare

Carl-Olav Stiller, docent, överläkare, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset Solna

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Företag
Bristol-Myers Squibb

Godkänt för försäljning
2012-11-12

Uppdaterat
2013-08-29
(ursprungligen publicerat 2013-04-19)

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

Läs mer

TLV beslut 2013-06-21. (Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)

 

Public Assessment Report, EPAR

 

Läkemedelsverkets läkemedelsmonografi