Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Denosumab (Prolia)
vid postmenopausal osteoporos och benförlust hos män med prostatacance

Sammanfattande värdering

Denosumab (Prolia) kan vara indicerat att förskriva till patienter med kontraindikation eller biverkningar av bisfosfonatbehandling.

Läkemedlet är ett benresorptionshämmande läkemedel som har en annan verkningsmekanism är de etablerade bisfosfonatpreparaten. Denosumab ges som sc injektion var sjätte månad. Behandlingen minskar risken för osteoporosrelaterade frakturer hos kvinnor med postmenopausal osteoporos.

Prolia ingår med begränsningar i läkemedelsförmånerna. Se pris nedan.

Indikation och dosering

Prolia (denosumab) är godkänt för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer samt för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer.

Den rekommenderade är 60 mg givet som en enkel subkutan injektion en gång var sjätte månad i låret, i buken eller på baksidan av armen.

Verkningsmekanism

Denosumab är en human monoklonal antikropp av typen IgG2 som är riktad mot och hämmar RANKL (receptor activator of NF-κB-ligand). RANKL är viktig för rekrytering, differentiering och aktivering av osteoklaster samt för deras överlevnad. Blockering av RANKL medför därför en kraftig hämning av benresorptionen, vilket medför en ökning av benmassan och minskad frakturrisk.

Denosumab lagras inte i skelettet, och behandlingen medför en snabb hämning av benomsättningen. Effekten är reversibel och benmarkörer normaliseras inom nio månader efter den senaste injektionen.

Klinisk effekt

En av bristerna med dokumentationen för denosumab är att det saknas studier med aktiv kontroll.

Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor

I studien ”Fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months (FREEDOM)” som ligger till grund för denna indikation randomiserades 7808 postmenopausala kvinnor i åldern 60 – 90 år och med T–score mindre än -2,5 men ej under -4,0 i ländrygg eller höft till att erhålla subkutan injektion var sjätte månad under tre år med antingen denosumab eller placebo. Såsom i alla läkemedelsstudier inom osteoporosområdet behandlades alla deltagare också med kalcium och vitamin D. Primärt effektmått i studien var nya kotfrakturer och sekundära effektmått var nya icke-vertebrala frakturer samt höftfrakturer.

Behandlingen med denosumab medförde en relativ riskreduktion för nya kotfrakturer med 68 procent (absolut riskreduktion 4,9 %-enheter), för höftfrakturer med 40 procent (absolut riskreduktion 0,5 %-enheter) och för icke-vertebrala frakturer med 20 procent (absolut riskreduktion 1,5 %-enheter). Dessa effekter på frakturrisken var associerade med en ökad benmassa i ländrygg och höft.

Under senare tid har man publicerat flera delanalyser ur den så kallade Freedom-studien, som antyder att risken för biverkningar inte verkar vara ökad hos patienter med nedsatt njurfunktion, att denosumab minskar risken för kotfrakturer och höftfrakturer hos patienter över 75 år med hög risk för fraktur. Ytterligare en post-hoc analys antyder gynnsamma förändringar i benomsättningen.

Behandling av män med benförlust orsakad av antihormonell behanding

Grunden för denna indikation är en randomiserad studie i vilken 1468 män som behandlades med kemisk kastrering för prostatacancer antingen fick behandling med denosumab eller med placebo. Primärt effektmått var förändring av benmassa i kotpelaren efter två år. Sekundära effektmått var förändring av benmassa i höften efter två år samt både i höft och kotpelare efter tre år samt nya kotfrakturer efter tre år.

Studien visade att benmassan hade ökat med 5,6 procent i denosumab-gruppen jämfört med en förlust på 1,0 procent i placebogruppen. Vid 36 månader hade denosumab ökat benmassan i både höft och kotpelare. Vid denna tidpunkt gav denosumab en relativ riskreduktion för nya kotfrakturer med 68 procent. Riskreduktionen avseende kotfrakturer är givetvis intressant men det bör poängteras att kotfrakturer var ett sekundärt och inte primärt effektmått i studien. Inga ytterligare studier på denna indikation har publicerats.

Farmakokinetik och interaktioner

Efter subkutan injektion av dosen 1,0 mg/kg, vilket ungefär motsvarar den godkända dosen 60 mg, var exponeringen baserad på AUC, 78 procent av exponeringen efter intravenös administrering av samma dos. Efter administrering av 60 mg subkutant uppnåddes en maximal serumkoncentration av denosumab (Cmax) om 6 μg/ml (intervall 1 – 17 μg/ml) efter 10 dagar (intervall 2 – 28 dagar).

Efter Cmax sjönk serumhalten med en halveringstid på 26 dagar (intervall 6 – 52 dagar) under en period om tre månader (intervall 1,5 – 4,5 månader). Sex månader efter dosering kunde inga mätbara halter av denosumab påvisas i blodet hos femtiotre procent av patienterna.

Några interaktioner har inte rapporterats.

Säkerhet

Hypokalcemi måste förebyggas genom adekvat intag av kalcium och vitamin D innan behandling inleds. Klinisk kontroll av kalciumhalten rekommenderas för patienter med ökad risk för hypokalcemi.Patienter med uttalad njursvikt, clearance< 30 ml/min, har ökad risk att utveckla hypokalcemi.I registreringsstudien hade 73 patienter GFR < 30 ml/min.
Behandling av patienter med svår njursvikt och osteoporos är ett specialistuppdrag.

Patienter som får Prolia kan utveckla hudinfektioner (i första hand cellulit) som kräver sjukhusvård. Patienter skall uppmanas att omedelbart uppsöka läkare om de utvecklar tecken eller symtom på cellulit.

Osteonekros i käken (ONJ) har rapporterats hos patienter som behandlats med denosumab eller bisfosfonater, en annan klass av antiresorptiva medel. De flesta fall har varit cancerpatienter; några har emellertid förekommit hos patienter med osteoporos.

Pris

Förpackning om en förfylld spruta 60 mg kostar 2250:- vilket räcker till sex månaders behandling (januari 2011).

Prolia är endast subventionerat vid behandling av benskörhet hos kvinnor, som efter klimakteriet löper ökad risk att drabbas av frakturer, när behandling med alendronsyra inte är lämplig.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Källa

  1. Khosla SK Increasing options for the treatment of osteoporosis. New England Journal of Medicine 2009 361:818-819 PubMed
  2. Törring O. Denosumab effektivt mot benskörhet. – Biologiskt läkemedel ger nya möjligheter behandla folksjukdom. Läkartidningen2010 9:574-575 PubMed
  3. Cummings SR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis New England Journal of Medicine 2009 361:756-765 PubMed
  4. Jamal et al. Effects of Denosumab on Fracture and Bone Mineral Density by Level of Kidney Function. Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 8, August 2011, pp 1829–1835 PubMed
  5. Boonen et al. Treatment with Denosumab Reduces the Incidence of New Vertebral and Hip Fractures in Postmenopausal Women at High Risk. J Clin Endocrinol Metab 2011. 96: 1727–1736 PubMed
  6. Austin et al. for the FREEDOM Trial. Relationship between bone mineral density changes with denosumab treatment and risk reduction for vertebral and nonvertebral fractures. J Bone Miner Res. 2011 Nov 16. PubMed
  7. Prolia, SPC (via Fass)

Senast ändrad 2018-10-29

Författare

Carl-Olav Stiller, docent, öl vid klinisk farmakologi, Karolinska Solna

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Företag
Amgen

Godkänt för försäljning
2010-05-28

Publicerat
2012-02-16

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

Läs mer
TLV:s beslut 2010-12-18
(Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)

Public Assessment Report, EPAR

Läkemedelsverkets läkemedelsmonografi