Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Dronedaron (Multaq) - antiarytmikum vid symtomatiskt paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer

Uppdatering 2011-02-08 på grund av ny viktig biverkningsinformation (se slutet av dokumentet)

Sammanfattande värdering

Läkemedlet är en viktig nyhet. Det bör förbehållas en begränsad grupp patienter.

Hos strukturellt hjärtfriska utgör dronedaron (Multaq)ett alternativ till de idag godkända antiarytmiska läkemedlen vid symtomatiskt paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer. Dronedaron bör övervägas i första hand när indikation för amiodaronbehandling i avsaknad av svår hjärtsvikt föreligger. Behandlingen bör skötas av arytmikunnig läkare och det är viktigt med god uppföljning.

Dronedaron kan användas vid symtomatiskt paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer för att förhindra återfall efter regularisering eller för att sänka kammarfrekvensen. I genomförda studier är dronedaron mer effektivt än placebo, men mindre effektivt än amiodaron att förhindra flimmeråterfall. Medlet har inte jämförts med andra antiarytmika.

Dronedaron medför mindre risk för allvarliga biverkningar än amiodaron i det korta-medellånga perspektivet, men långtidssäkerheten är ännu ej dokumenterad. Medlet är kontraindicerat vid svår hjärtsvikt (NYHA III-IV eller LVEF
<35 %). Dronedaron höjer P-kreatinin utan att påverka njurfunktionen.

Multaq ingår i läkemedelsförmånerna med begränsningar (se nedan under Pris).

Indikation och dosering

Multaq (dronedaron) är godkänt för tilläggsbehandling (vanligen till betablockad och antitrombotisk behandling) vid symtomatiskt paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer samt för att sänka kammarfrekvensen. Dosering 400 mg två gånger dagligen.

Verkningsmekanism

Dronedaron är ett nytt antiarytmikum med amiodaronliknande effekter. Dronedaron har effekter tillhörande samtliga Vaughan-Williams klasser genom påverkan på olika jonkanaler i hjärtat. Medlet förlänger refraktäriteten och förlångsammar konduktionen i hjärtmuskeln vilket ger medlet dess antiarytmiska egenskaper. Dronedaron har även proarytmiska egenskaper och förlänger QT-tiden, samt är kärldilaterande.

Klinisk effekt

DAFNE [1] jämförde 6 månaders behandling med dronedaron 400, 600 och 800 mg x 2 eller placebo avseende bibehållandet av sinusrytm efter regularisering hos 270 patienter med persisterande förmaksflimmer. Studien visade en effekt av dronedaron 400 mg x 2 jämfört med placebo (65 % vs. 90 % återfall i flimmer), men ingen dos-respons med ökad skyddseffekt vid högre doseringar.

ERATO [2] är en mindre studie av patienter med permanent förmaksflimmer som behandlades under 6 månader med dronedaron 400 mg x 2 (n=85) eller placebo (n=89). Studien visade att dronedaron sänker kammarfrekvensen med cirka 12 slag/minut i vila och 24 slag/minut under arbete. Effekten var additiv till effekter av andra frekvens- eller rytmkontrollerande läkemedel.

EURIDIS/ADONIS [3] är en sammanslagning av två studier – en europeisk och en icke-europeisk – där 828 patienter behandlades med dronedaron 400 mg x 2 och 409 patienter med placebo för att studera bibehållande av sinusrytm efter regularisering av förmaksflimmer. I den europeiska studien förlängdes mediantiden för återkomst av förmaksflimmer/fladder från 41 till 59 dagar (p=0,01) och i den andra från 96 till 158 dagar (p=0.002). Man noterade liknande sänkningar av kammarfrekvensen i vila vid återkomst av flimmer i dessa studier som i ERATO.

ANDROMEDA [4] Dronedaron 400 mg x 2 och placebo på 1000 patienter som lagts in för hjärtsvikt och kraftigt nedsatt vänsterkammarfunktion (LVEF <35%). Studien avbröts efter inklusion av 627 patienter på grund av en signifikant överdödlighet i den aktivt behandlade gruppen. Efter en medianuppföljning av två månader var mortaliteten 8,1 procent respektive 3,8 procent (25 vs. 12 fall; p=0,03). Den ökade mortaliteten föreföll vara relaterad till försämring av hjärtsvikten (10 vs. 2 fall), men "dokumenterad arytmi" (6 vs. 2 fall) och "arytmi eller plötslig död" (6 vs. 2 fall) och "annan kardiovaskulär orsak" (3 vs. 0 fall) kan utläsas ur resultaten. Man noterade en ökning av s-kreatinin i dronedarongruppen.

ATHENA [5] Dronedaron 400 mg x 2 eller placebo på 4628 patienter med förhöjd kardiovaskulär risk och dokumenterat förmaksflimmer de senaste 6 månaderna. Riskkriterierna inkluderade ålder över70 år, hypertoni, diabetes, tidigare stroke/TIA/systemisk emboli, vänster förmaksdiameter över 50 mm eller ejektionsfraktion ≤ 40 procent. Exklusionskriterierna inkluderade svår hjärtsvikt, permanent förmaksflimmer och bradykardi eller sjuk sinusknuta. Under studiens gång ändrades den nedre åldersgränsen till ≥75 år på grund av för låg mortalitet. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 21 månader.

Primär händelse (död eller första hospitalisering för kardiovaskulär händelse) minskade från 36,9 procent till 29,3 procent (p<0,001) med dronedaronbehandling, främst på grund av färre inläggningar för förmaksflimmer. Total död skiljde sig ej signifikant (6 % vs. 5 %), men kardiovaskulär död (sekundär effektvariabel) minskade från 3,9 procent till 2,7 procent (p=0,03), främst beroende på färre plötsliga dödsfall (arytmidöd). Behandlingsavbrott på grund av biverkningar skedde hos 12,7 procent med dronedaron och 8,1 procent med placebo.

DIONYSOS [6] Studien jämför amiodaron- och dronedaronbehandling för att förebygga återfall i flimmer. Studien omfattade 500 patienter och hade en uppföljningstid av 7 månader. Amiodaron var effektivare än dronedaron (58 % respektive 37 % hade bibehållen sinusrytm), men dronedaron-gruppen hade färre biverkningar under den korta uppföljningstiden.

Farmakokinetik och interaktioner

Dronedaronmolekylen saknar jod och är mindre lipofil än amiodaron (halveringstiden 25 – 30 timmar). Biotillgängligheten är cirka 15 procent på grund av första-passagemetabolism via CYP3A4, med möjlighet till interaktioner med både inducerare (johannesört) och hämmare av CYP 3A4 (t.ex. verapamil, diltiazem, makrolidantibiotika, grapefruktjuice). Medlet hämmar tubulär sekretion av kreatinin, vilket leder till "falskt" förhöjda kreatininnivåer i blodet. Dronedaron hämmar P-glykoprotein, vilket leder till kliniskt betydelsefulla förhöjningar av digoxinhalter. Medlet påverkar inte warfarins farmakokinetik betydelsefullt.

Säkerhet

Vanligaste rapporterade biverkningarna vid behandling med dronedaron är diarré, illamående, kräkningar, trötthet och asteni. P-kreatininstegring har rapporterats hos mer än 10 procent av patienterna fem dagar efter behandlingsstart. QT-förlängning är vanlig och kräver utsättning om QTc överstiger 500 msek.

Kontraindikationer

  • Sick Sinus Syndrome, AV-block II-III, sinusbradykardi
    < 50/min (patienter med PQ-tid > 0.28 sek har exkluderats i de större studierna)
  • Hjärtsvikt med NYHA III-IV, LVEF < 35 %
  • Samtidig behandling med potenta CYP 3A4-hämmare
  • LQTS patienter (QTc > 500 ms) och behandling med andra QT-förlängande läkemedel
  • Samtidig behandling med klass I antiarytmika (disopyramid, flekainid och propafenon) eller sotalol (klass III)
  • Gravt nedsatt lever och/eller njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)

Nytillkommen viktig biverkningsinformation
Flera fall av leverskada, varav två fall av transplantationskrävande leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med dronedaron. För patienter som får recept på Multaq bör leverfunktionsprov tas före behandling, en gång per månad i sex månader, efter nio och tolv månader samt därefter intermittent. Läs mer i utskick från företaget [8] samt hos FDA [7].

Pris

Dygnskostnad cirka 30 kr.

För subvention skall patienten ha symtomatiskt paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer samt minst en av nedanstående riskfaktorer:

  • Tidigare stroke/TIA
  • Hypertoni
  • Diabetes
  • Hjärtsvikt (dock inte EF < 35 % och/eller NYHA III-IV vilket utgör en kontraindikation för behandling)
  • Hög ålder, över 75 år

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Källa

  1. Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvardsson N, Hohnloser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: a dose-ranging study. Eur Heart J 2003;24:1481-7. PubMed
  2. Davy JM, Herold M, Hoglund C, Timmermans A, Alings A, Radzik D, et al. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J 2008;156:527e1-e9. PubMed
  3. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, et al for the EURIDIS and ADONIS Investigators: Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357:987-99. PubMed
  4. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gøtzsche O, Lévy S, Crijns H, et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008;358:2678-87. PubMed
  5. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, et al for the ATHENA Investigators: Effect of dronedarone on cardiovascular events i atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:668-78. PubMed
  6. Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy JM. A short-term, randomized, double-blind. parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: The DIONYSOS Study. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010 Apr 6. PubMed
  7. FDA. FDA Drug Safety Communication: Severe liver injury associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq)
  8. Sanofi-aventis. Information till hälso- och sjukvårdspersonal angående Multaq (dronedaron)

Senast ändrad 2019-05-27

Författare

Jonas Schwieler och Paul Hjemdahl vid Karolinska Universitetssjukhuset

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Företag
Sanofi-Aventis

Godkänt för försäljning
2009-11-26

Uppdaterat
2011-02-08
(ursprungligen publicerat 2011-01-19)

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

Läs mer
TLV beslut 2010-05-20. (Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)

Scientific discussion, EPAR

Läkemedelsverkets läkemedelsmonografi