Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Glykopyrron (Seebri Breezhaler)
vid symtomgivande KOL hos vuxna

Sammanfattande värdering

Glykopyrron (Seebri Breezhaler) är ett inhalerat långverkande antikolinergikum för användning en gång dagligen vid KOL och liknar därvidlag tiotropium. Det är billigare än tiotropium, men har inte lika god dokumentation avseende effekter och biverkningar på lång sikt. På Kloka Listan 2013 är Spiriva Handihaler det enda rekommenderade långverkande antikolinerga läkemedlet.

Seebri Breezhaler ingår i läkemedelsförmånerna.

Indikation och dosering

Glykopyrron (Seebri Breezhaler) är godkänt för bronkvidgande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Rekommenderad dos är inhalation av innehållet i en kapsel (63 mikrog glykopyrroniumbromid) en gång dagligen

Verkningsmekanism

Glykopyrron är en långverkande muskarinreceptorantagonist med snabbt insättande effekt. Dess selektivitet för humana M3-receptorer har i radioligandbindningsstudier varit mer än fyra gånger högre än selektiviteten för humana M2-receptorer. I prekliniska studier där glykopyrron jämfördes med tiotropium och ipratropium varade glykopyrrons muskarinreceptorantagonistiska effekt kortare än tiotropiums men längre än ipratropiums.

Klinisk effekt

Det finns två publicerade pivotala studier med den registrerade dosen, GLOW 1 respektive 2 (tabell 1).

De inkluderade patienterna hade KOL, med ett FEV1 på minst 30 procent av förväntat och mindre än 80 procent av förväntat efter luftrörsvidgning. Samtidig behandling med stabil dos av inhalationssteroid var tillåtet under studierna. Båda studierna hade FEV1 (dalvärde) som primärt effektmått. Den primära analysen efter tolv veckor gav en skillnad gentemot placebo på 108 respektive 97 ml. Volymförändringen är precis på gränsen till att betraktas som kliniskt signifikant, då riktvärdet för klinisk signifikans i dessa sammanhang brukar anges till 100 ml. GLOW 1 var 26 veckor och GLOW 2 var 52 veckor (tabell 1). Detta medför att effekt och säkerhet har studerats längre än 26 veckor hos ett relativt lågt patientantal.

Tabell 1

Hälsostatus mätt med St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ, studerades också. I GLOW 1 förbättrades båda grupperna signifikant, och skillnaden i förändring mellan grupperna beräknades till -2,81 poäng. Denna skillnad var statistiskt signifikant, men uppnådde inte gränsen för klinisk signifikans, vilken med SGRQ är 4 poäng. Liknande resultat sågs i GLOW 2 efter 52 veckor.

Andelen patienter som uppnådde en förbättring på minst 4 poäng var i GLOW 1 56,8 procent i glykopyrroniumgruppen och 46,3 procent i placebogruppen efter 26 veckor. I GLOW 2 var andelen som efter 52 veckor uppnått en förbättring på minst 4 poäng: 54,3 procent med glykopyrron, 59,4 procent med tiotropium och 50,8 procent med placebo.

Dyspné mätt med TDI focal score vecka 26 var i GLOW 1 i genomsnitt 1,84 poäng hos glykopyrronbehandlade patienter jämfört med 0,80 poäng hos placebogruppen. Skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant och nådde precis gränsen för klinisk signifikans, som beräknats till 1,0 poängs skillnad för TDI focal score. I GLOW 2 uppnådde efter 26 veckor 55,3 procent i glykopyrroniumgruppen, 53,4 procent i tiotropiumgruppen och 44,2 procent i placebogruppen minst denna skillnad.

I GLOW 2 beräknades NNT (number needed to treat) för undvikande av en exacerbation för ett år, jämfört med placebo, till 13,27 för glykopyrronium och 10,04 för tiotropium. Studien var dock inte primärt dimensionerad för att studera exacerbationsfrekvens och endast 27 procent av deltagarna hade exacerbationer i anamnesen vid inklusion.

Den luftrörsvidgande effekten stöds även av GLOW 3-studien, som var en randomiserad studie med cross-over design. Det primära effektmåttet i GLOW 3 var dock uthålligheten mätt med cykelergometer-test efter tre veckors behandling med glykopyrron eller placebo. Behandlingsgruppen kunde då cykla 88,9 sekunder längre än kontrollgruppen (505,6 sekunder jämfört med 416,7 sekunder).

Dosering en gång dagligen rekommenderas och är studerad i de pivotala studierna. En fas II-studie tyder dock på att dosering två gånger dagligen skulle ge bättre effekt än dosering en gång dagligen, och ytterligare studier av detta pågår.

Farmakokinetik och interaktioner

Efter oral inhalation uppnås maximala plasmanivåer fem minuter efter dosering. Cirka 90 procent av den systemiska exponeringen efter inhalation kommer från absorption i lungan och resterande 10 procent från absorption i magtarmkanalen. Den absoluta biotillgängligheten av glykopyrron har beräknats till cirka 45 procent av avgiven dos. Hos KOL-patienter uppnåddes farmakokinetisk steady state för glykopyrron inom en vecka från behandlingsstart.

Renal eliminering av glykopyrron står för cirka 60–70 procent av totalt clearance av systemiskt tillgängligt glykopyrron. Aktiv tubulär utsöndring bidrar till detta. Upp till 23 procent av den avgivna dosen utsöndras som modersubstans i urinen. Efter upprepad inhalation återfinns glukuronid- och/eller sulfatkonjugat av glykopyrron, motsvarande cirka 3 procent av dosen i urinen.

Icke-renalt clearance står för cirka 30–40 procent. Även om biliärt clearance bidrar, så anses merparten bero på metabolism. Glykopyrron metaboliseras till mono- och bishydroxylerade metaboliter via hydroxylering. Från glykopyrroniumbromid i den nedsvalda dosfraktionen bildas ett karboxylsyraderivat (M9) genom direkt hydrolys. Flera CYP-isoenzymer bidrar till den oxidativa metabolismen av glykopyrronium. Ingen relevant hämning eller induktion av enzymer har dock påträffats i interaktionsstudierna.

I eliminationsfasen är den genomsnittliga terminala halveringstiden mycket längre efter inhalation (33–57 timmar) än efter intravenös (6,2 timmar) och oral (2,8 timmar) administrering.

Säkerhet

Biverkningsprofilen karakteriseras av antikolinerga effekter. På grund av dem ska glykopyrron enligt produktresumén användas med försiktighet till patienter med trångvinkelglaukom och urinretention. Den vanligaste antikolinerga biverkan som rapporterades i de kliniska prövningarna var muntorrhet (2,4 %). Tecken på urinretention var en mindre vanlig biverkan. Även gastrointestinala biverkningar, halsirritation, nasofaryngit, rinit och sinuit noterades.

Läkemedlet finns på EMA:s lista för särskild övervakning. Fokus ligger på kardiovaskulära och cerebrovaskulära biverkningar.

Förmaksflimmer rapporterades i de kliniska prövningarna oftare i den grupp som behandlades med glykopyrron än i placebogruppen. Det totala antalet fall är dock lågt och fler personer behöver behandlas under lång tid för att ge myndigheten underlag till en bedömning. Det bör noteras att patienter med instabil ischemisk hjärtsjukdom, vänsterkammarsvikt, tidigare hjärtinfarkt, arytmi (förutom kroniskt stabilt förmaksflimmer), anamnes på långt QT-syndrom eller förlängt QTc-intervall exkluderades från de kliniska prövningarna.

Den systemiska exponeringen kan dubbleras i samband med kraftig njurfunktionsnedsättning. Patienter med skattad glomerulär filtrationshastighet under 30 ml x min-1/1,73 m2, inklusive patienter med terminal, dialyskrävande njursvikt ska därför enligt produktresumén endast använda Seebri Breezhaler om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken och följas noga avseende biverkningar.

Det finns inga data avseende användning av inhalerat glykopyrron hos gravida eller ammande kvinnor. Glykopyrroniumbromid och dess metaboliter utsöndrades däremot i mjölk hos digivande råttor. Då prevalensen av KOL är relativt låg i barnafödande åldrar bör dock detta inte vara något större problem vid användning inom godkänd indikation. .

Pris

Kostnad för nittio dagars förbrukning av de långverkande antikolinerga läkemedel som i dagsläget är godkända för behandling av KOL (endast pulverinhalatorer, oktober 2013).

Preparat

Kostnad för 90 dagars behandling

Seebri Breezhaler

943,50

Spiriva Handihaler

1242,50*

Eklira Genuair

943,50

* I denna kostnad ingår ingen inhalator. Ny inhalator måste köpas årligen, antingen tillsammans med 10 doser för 198 kr eller med 30 doser för 465 kr (FASS 2013).

Anna Törring och Eva Wikström Jonsson vid Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset
Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för luftvägs- och allergisjukdomar

Källa

  1. D'Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, Hirata K, Martin C, Horton R et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res. 2011 Dec 7;12:156. PubMed, Fulltext

  2. Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VK et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J. 2012 Nov;40(5):1106-14. PubMed, Fulltext

Senast ändrad 2018-10-29

Författare
Anna Törring och Eva Wikström Jonsson vid Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för luftvägs- och allergisjukdomar

Företag
Novartis

Godkänt för försäljning
2012-09-28

Publicerat
2013-10-11

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

Läs mer

TLV beslut 2013-06-18. (Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)

 

Scientific discussion, EPAR