Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Kommentarer till artikeln "Crestor endast till problempatienter"

Replik från expertgruppen

Definitionen på en problempatient varierar

Lite väl sent, skulle jag ändå vilja ge en kommentar. Det jag hakade upp mig på var att rubriken är lite olycklig och kanske inbjuder till godtycklig förskrivning av Crestor, om läsaren inte är tillräckligt uppmärksam på resterande information som ges i det annars välskrivna Janusdokumentet.

För visst är det enkelt att tycka att någon är en riktig problempatient. Formuleringen utnyttjas av Astra Zeneca vid information om produkten, där man alltså framför allt betonar att rosuvastatins har potenta effekter på kolesterol redan vid startdos.

Men ett potent läkemedel bör även öka risken för biverkningar - det finns ju ingen anledning att tro att det terapeutiska fönstret skulle vara bredare hos rosuvastatin än andra statiner, det vill säga koncentrationsberoende biverkningar bör uppträda vid lägre koncentrationer hos ett "potent" läkemedel jämfört med ett mindre potent läkemedel i samma klass.

Borde ha informerat om njurpåverkan

Så vad får vi veta om biverkningar av rosuvastatin på Astra Zenecas produktinformation?

På njurkliniken HS fick vi besök av Astra Zeneca i maj-03 liksom i okt-03. På det första besöket nämndes ingenting om att medlet associerats med proteinuri, data som givetvis var tillgängliga och som lämpligen kunde ha diskuterats just på njurkliniken.

På ett uppföljande (?) möte i okt-03 läggs mer tid på att redogöra för njurbiverkningarna eftersom dessa diskuterats i media. Det som presenteras är vissa experimentella fynd som gör gällande att den toxiska effekten på cellulär nivå är gemensam för alla testade statiner och att cytotoxiciteten går att reversera med mevalonat, det vill säga produkten av HMG-CoA-reduktas. Det förefaller således som att just den huvudsakliga farmakologiska effekten av statiner, hämning av HMG-CoA-reduktas, är involverad i toxiciteten.

Att därför förutspå eller snarare befara, att rosuvastatin, lanserad som mer potent hämmare, även skulle vara behäftad med ökad njurtoxicitet kan knappast ses som en långsökt slutsats. Framtida utvärderingar får utvisa om så är fallet men det känns som att bevisbördan på det motsatta borde ligga hos Astra Zeneca.

Ciklosporin ökar koncentrationen av rosuvastatin

Man kan även reagera över andra inslag i produktinformationen om Crestor på njurkliniken, HS. Vid det första tillfället avfärdades i princip risken för interaktioner då medlet huvudsakligen utsöndrades oförändrat renalt, bland annat hade man data som visade att plasmakoncentrationerna av ciklosporin inte påverkades.

Vid det uppföljande mötet i okt-03 fick man justera detta påpekande då man nu var tvungen att medge att ciklosporin minsann ökade koncentrationerna av rosuvastatin mångfaldigt, det vill säga den "omvända" interaktionen syntes tydligt och var av klinisk betydelse. Statiners allvarliga muskelbiverkningar anses vara just koncentrationsberoende.

Förklaringen till denna interaktion kan sannolikt vara en ciklosporinberoende hämning av Pgp, ett transportprotein som finns både i tarmvägg, lever och njurtubuli och som i princip har som funktion att minska den intracellulära och systemiska halten av olika Pgp-substrat, antagningsvis även rosuvastatin. Alltfler läkemedel har förknippats med påverkan på Pgp-funktionen och om rosuvastatin verkligen är ett substrat för Pgp, kan man förutspå ett flertal betydelsefulla interaktioner på denna nivå. Ciklosporin, liksom andra Pgp-hämmare, förskrivs i stor utsträckning på njurkliniken.

Särskilt olämpligt till njurpatienter

Till sist, vad som inte framkom på den första produktinformationen på njurkliniken, och som framkom först efter att den andra presentationen i princip avslutats, var att rosuvastatin inte fick förskrivas till patienter med framskriden njursvikt (GFR<30ml/min), ett sista-minuten påpekande till njurläkare som till stor del handlägger just dessa patienter!

Det hela illustrerar att definitionen på vad som utgör en "problempatient" varierar och att man måste veta mer om läkemedlets egenskaper är förenliga med den patient som ska behandlas.

Att Crestor inte är särskilt beroende av levermetabolism utan snarare är beroende av Pgp och renal filtration gör det kanske särskilt olämpligt just på njurpatienter, men det fick vi på njurkliniken komma fram till på egen hand efter produktinformationen.

Erik Eliasson, docent, ST-läkare i klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset - Huddinge

Replik från expertgruppen

Problempatienter avser personer med avancerade lipidrubbningar, oftast familjära

Expertgruppen har med intresse tagit del av Erik Eliassons information om farmakokinetiska aspekter på behandling med Crestor. Vi är överens med Eliasson om vikten att särskilt uppmärksamma problem med statinbehandling vid njursjukdom och skrev i vårt utlåtande "Sjukvården bör troligen ha en ökad uppmärksamhet på proteinuri vid statinförskrivning även när andra statiner används, speciellt i hög dos". Eliassons uppgifter om Pgp är intressanta och Crestor är, som sagt, kontraindicerat vid framskriden njursvikt.

Problempatienter är förvisso ett mångfacetterat begrepp. Och dessa bör handläggas av speciellt kunniga läkare. Kloka Listan och tjänsten Nya läkemedel vänder sig till en bredare läkarkrets.

Beträffande vår formulering att Crestor skulle reserveras för "problempatienter" avsåg vi patienter med avancerade (oftast familjära) lipidrubbningar där en extra kraftig lipidsänkande effekt eftersträvas.

Detta innebär självklart inte att Crestor är lämpligt därför att det ger god kolesterolsänkning redan i låg dos, utan att Crestor kan användas i hög dos i de få fall där speciellt kraftfull statineffekt behövs.

Rekommendationen angående preparatval i Kloka Listan är ju simvastatin och rekommendationen angående dosering är måldos enligt morbiditetsstudierna (HPS och 4S), det vill säga (20)-40 mg/dag, ej dosering efter kolesterolet.

Det är svårt att ge tydliga, koncisa, men samtidigt fullödiga kommentarer när endast några få rader står till buds.

För expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar
Paul Hjemdahl, Professor, Ordförande

Senast ändrad 2018-03-19