Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Mirabegron (Betmiga) vid överaktiv blåsa

Sammanfattande värdering

Mirabegron (Betmiga) är en beta-3-receptoragonist som studerats vid behandling av överaktiv blåsa. Stimulering av beta-receptorerna åstadkommer avslappning av detrusormuskeln

Effekten av mirabegron vid överaktiv blåsa är inte bättre än de antikolinerga läkemedlen som används idag. Däremot är risken för antikolinerga biverkningar, till exempel muntorrhet, i nivå med placebo. Eftersom mirabegron stimulerar betareceptorer och erfarenhet av behandling av patienter med hjärtkärlsjukdom är begränsad bör förskrivning till denna patientkategori ske med försiktighet.

Betmiga är subventionerat endast för de patienter som provat men inte tolererar antikolinergika.

Indikation och dosering

Betmiga (mirabegron) är godkänt för behandling av vuxna patienter med trängningsinkontinens, ökad urineringsfrekvens och/eller trängningar som ingår i syndromet överaktiv blåsa. Rekommenderad dos är 50 mg mirabegron en gång dagligen [1].

Verkningsmekanism

Mirabegron är en beta-3-receptoragonist som studerats vid behandling av överaktiv blåsa. Noradrenalin som frigörs från sympatiska nervceller i urinblåsan och nedre urinvägarna aktiverar beta-receptorer som orsakar detrusormuskelrelaxation. Genom att med en beta-receptoragonist stimulera beta-receptorer och därmed åstadkomma avslappning av detrusormuskeln skulle man kunna förlänga miktionsintervallet [2]. Denna verkningsmekanism skiljer sig från etablerad läkemedelsbehandling mot överaktiv blåsa som består av olika substanser med antikolinerga effekter.

Klinisk effekt

Hos patienter med en medelålder runt 60 år, som har trängningsinkontinens, blandinkontinens eller ökad miktionsfrekvens utan inkontinens, medför mirabegron 50 mg och 100 mg en gång dagligen under tolv veckor en statistiskt signifikant minskning i antalet inkontinensepisoder och antalet miktioner jämfört med placebo.

Resultaten av två dubbelblinda randomiserade fas III-studier redovisas i tabell 1. 72 respektive 75 procent var kvinnor, men resultaten redovisas inte separat för män och kvinnor.

Tabell 1

Placeboeffekten i dessa två studier är dock påtaglig och utgör cirka 80 procent av effekten hos mirabegronbehandlade patienter. Huruvida 100 mg medför en bättre effekt än 50 mg är oklart.

Den placebojusterade effekten av mirabegron 50–100 mg är en minskning av antalet inkontinensepisoder per dygn med 0,3–0,5 och en minskning av antalet miktioner per dygn med 0,4–0,7 [3, 4]. Tolterodin ER 4 mg en gång dagligen ingick som jämförelsesubstans i en av studierna [3] men skillnaden mot placebo var inte statistiskt signifikant.

Mirabegrons effekter är i samma storleksordning som antikolinerga läkemedel mot överaktiv blåsa. Solifenacin 5 mg, 10 mg samt tolterodin depot 4 mg minskade antalet inkontinensepisoder per dygn med 0,77, 0,81 och 0,4 jämfört med placebo. Placebojusterade minskningar i antalet miktioner per dygn jämfört med placebo var för solifenacin 5 mg, 10 mg samt tolterodin depot 4 mg 0,99, 1,3 och 0,77 [5].

Data på långtidseffekter av mirabegron saknas eftersom endast säkerheten för mirabegron valts som primärt effektmått i den ettårsstudie som finns [6].

Farmakokinetik och interaktioner

Biotillgängligheten för 50 mg mirabegron är 35 procent och den terminala halveringstiden är cirka 50 timmar.

Mirabegron metaboliseras via flera olika vägar, bland annat via CYP2D6, och har också visat sig till viss del hämma enzymet CYP2D6. Försiktighet bör därför iakttas när mirabegron ges tillsammans med läkemedel med smalt terapeutiskt intervall och som signifikant metaboliseras av CYP2D6, som till exempel typ 1C antiarytmika; flekainid (Tambocor) och propafenon (Rytmonorm) [1].

Mirabegron metaboliseras även via CYP3A4 och är dessutom en svag hämmare av detta enzym. Trots att en ökning av exponeringen för mirabegron setts vid närvaro av ketokonazol (stark hämmare av CYP3A4) behövs ingen dosjustering när CYP3A4-hämmare kombineras med mirabegron. Ökad puls kan vara tecken till ökad exponering av mirabegron på grund av läkemedelsinteraktioner [1].

Mirabegron är även en svag hämmare av P-gp (transportproteinet P-glykoprotein) vilket innebär att vid behandling med digoxin till patienter med mirabegron bör den lägsta dosen av digoxin ges initialt. Uppmärksamhet förespråkas vid kombination med mirabegron och läkemedel som är känsliga för P-gp-hämning, till exempel dabigatran [1].

Säkerhet

De vanligaste biverkningarna för mirabegron var hypertoni, takykardi, huvudvärk, faryngit och urinvägsinfektion och de förekom i ungefär samma utsträckning för placebo [3, 4]. Muntorrhet var betydligt vanligare för tolterodin depot 4 mg jämfört med placebo, mirabegron 50 mg och mirabegron 100 mg [3] vilket också noterades i ettårsstudien [6]. Eventuella skillnader mellan mirabegron och tolterodin med avseende på förekomst av kognitiva biverkningar har inte studerats [3, 6].

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, har i sin genomgång av säkerhetsdata för mirabegron [7] uppmärksammat biverkningar av speciellt intresse såsom hjärtfrekvens och blodtryck.

Dessutom uppmärksammas leverpåverkan, eftersom det i studierna fanns fler studieavbrott på grund av leverpåverkan för mirabegron. De flesta av dessa fall hade haft någon form av påverkan på leverfunktionen redan före studiestart eller samtidigt behandlats med andra läkemedel som bedömdes ha bidragit. I produktresumén för Betmiga [1] finns därför en rekommendation om lägre dos till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion som samtidigt behandlas med starka CYP3A-hämmare såsom itrakonazol, ketokonazol, ritonavir och klaritromycin.

I produktresumén påpekas också att mirabegron inte rekommenderas till patienter med svår okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 110 mmHg) eftersom läkemedlet inte har utvärderats i denna patientgrupp. Data för patienter med hypertoni stadium 2 (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg) är begränsade.

Pris

PreparatStyrkaPris per styck (SEK)Pris för 3 månaders
behandling (SEK)*
Betmiga25 mg12,381 114
Betmiga50 mg12,381 114
Tolterodine Sandoz4 mg2,13192
Tolterodin Pfizer2 mg4,85437
Vesicare 5 mg12,331 110
Vesicare10 mg14,921 343
*Beräknat på dosen en tablett/depotkapsel dagligen. Pris för periodens vara från juni 2013

Den rekommenderade dosen Betmiga 50 mg en gång dagligen är drygt 900 kronor dyrare per patient för en tremånadersbehandling jämfört med tolterodin 4 mg dagligen (förstahandsrekommendation vid trängningar och trängningsinkontinens enligt Kloka Listan 2013). Priset per patient (cirka 1 110 kronor) för en tremånadersbehandling med Betmiga är dock jämförbart med Vesicare (solifenacin) 5 mg en gång dagligen, som rekommenderas i andra hand enligt Kloka Listan.

Betmiga ska endast subventioneras till patienter som provat men inte tolererar antikolinergika.

Diana Rydberg vid Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Solna
Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för urologi

Källa

  1. Fass. Produktresumé för Betmiga. Datum för översyn av produktresumén 20 december 2012. Hämtad 2013-04-17. www.fass.se
  2. Tyagi P, Thomas CA, Yoshimura N, Chancellor MB. Investigations into the presence of functional Beta1, Beta2 and Beta3-adrenoceptors in urothelium and detrusor of human bladder. Int Braz J Urol. 2009 Jan-Feb;35(1):76-83. PubMed
  3. Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Høye K, Milsom I, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol. 2013 Feb;63(2):283-95. PubMed
  4. Nitti VW, Auerbach S, Martin N, Calhoun A, Lee M, Herschorn S. et al. Results of a Randomized Phase III Trial of Mirabegron in Patients with Overactive Bladder J Urol. 2013 Apr;189(4):1388-95. PubMed
  5. Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, Muston D, Bitoun CE, Weinstein D. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2008 Sep;54(3):543-62. PubMed
  6. Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, Klecka J, Cummings J, Drogendijk T, et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol. 2013 Feb;63(2):296-305. PubMed
  7. FDA homepage. Background document for Meeting of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs April 5, 2012. NDA202611 Mirabegron Tablets

Senast ändrad 2019-07-30

Författare
Diana Rydberg vid Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Solna

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för urologi

Företag
Astellas Pharma

Godkänt för försäljning
2012-12-20

Publicerat
2013-09-04

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.

Läs mer

TLV beslut 2013-05-22. (Observera att beslutet kan ändras vid ett senare datum)

 

Scientific discussion, EPAR